[發(fā)明專利]一種包含非布司他的藥用組合物

無效

• 申請?zhí)枺?/td>: 201310503159.0
• 申請日: 2013-10-23
• 公開（公告）號: CN103565804A
• 公開（公告）日: 2014-02-12
• 發(fā)明（設(shè)計）人: 不公告發(fā)明人
• 申請（專利權(quán)）人: 北京阜康仁生物制藥科技有限公司
• 主分類號: A61K31/426
• 分類號: A61K31/426;A61P19/06;A61K31/4196
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及包含非布司他的藥用組合物，與lesinurad組合而成復方制劑。屬于醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域。

背景技術(shù)

原發(fā)性痛風以往在我國認為比較少見，但近年來由于營養(yǎng)條件改善，平均壽命延長，以及引起對本病注意等因素，已有較多發(fā)現(xiàn)。患病率隨年齡而漸增，多見于男性，男女之比約為20∶1，女性很少發(fā)病，如有發(fā)生大多在經(jīng)絕期后。國外報告不少病例有陽性家族史，多屬常染色體遺傳，少數(shù)屬伴性遺傳。腦力勞動者及經(jīng)濟營養(yǎng)良好階層發(fā)病較多。痛風病程頗長，未累及腎臟者經(jīng)過有效防治預后良好，一般不影響壽命，且可和正常人一樣工作生活，但如防治不當，不僅急性發(fā)作有很大痛苦，且易導致關(guān)節(jié)畸形、腎結(jié)石、腎損害等嚴重后果，腎功能不全者預后較差。

痛風患者的自然病程及臨床表現(xiàn)大致可分下列高尿酸血癥期，急性痛風性關(guān)節(jié)炎發(fā)作期，痛風發(fā)作間隙期(inter-critical?gout)，慢性痛風石性關(guān)節(jié)炎(chronic?tophaceous)。

Lesinurad(RDEA594)是一種促尿酸排泄口服藥，通過抑制腎近曲小管的尿酸轉(zhuǎn)運子URAT1而治療有高尿酸血癥的痛風患者。其結(jié)構(gòu)式如下：

通過對超過500例健康人和痛風患者的研究發(fā)現(xiàn)，Lesinurad以劑量依賴性降低血尿酸，且耐受性良好。非布索坦是一種黃嘌呤氧化酶抑制劑，被批準用于痛風的高尿酸治療。既往對健康志愿者的研究發(fā)現(xiàn)，(200-400)mg的Lesinurad與40mg非布索坦聯(lián)合治療的耐受性良好，并可明顯降低尿酸。

經(jīng)過降尿酸藥洗脫期后，對21例伴血尿酸>8mg/dl的痛風患者進行了研究。患者在開始降尿酸治療前至少1周用秋水仙堿0.6mg/d，并持續(xù)用4周來預防痛風發(fā)作。第一組的12例患者用非布索坦40mg?qd，第二組的9例患者用非布索坦80mgqd。兩個組均在第1-7天單獨用非布索坦，然后在第8-14天加用lesinurad400mg。第15-21天加用lesinurad600mg。每周周末測定尿酸、尿尿酸和黃嘌呤/次黃嘌呤分泌及完整的藥代動力學譜。通過副作用、臨床化驗結(jié)果、生命體征、心電圖和體格檢查來評價安全性。

結(jié)果發(fā)現(xiàn)，2組基線時平均尿酸值不同：第一組為9.2mg/dl，第二組為10.4mg/dl，單獨用非布索坦40mg和80mg可分別降低尿酸35%和47%。非布索坦40mg加lesinurad400mg或600mg可分別降低血尿酸56%和61%，使尿酸<6及<5mg/dl的達標率為100%，血尿酸<4mg/dl的達標率為64%。非布索坦80mg加lesinurad400mg或600mg可分別降低血尿酸65%和73%，使血尿酸<6、<5和<4mg/dl的達標率為100%。最高劑量的聯(lián)合后8-12小時血尿酸降低高達81%，使平均血尿酸達1.9mg/dl。加lesinurad使非布索坦的血漿水平增高10-30%，但非布索坦的半衰期無改變。非布索坦對lesinurad的藥代動力學無作用。而非布索坦單獨降低尿酸分泌>50%，合用lesinurad可增加尿尿酸的分泌。lesinurad和FBX聯(lián)合耐受性良好，無嚴重不良反應，也無因副作用而停藥。

研究結(jié)果顯示，所有l(wèi)esinurad與非布索坦聯(lián)合均可使血尿酸<6mg/dl的達標率為100%，而單獨用非布索坦不能達標，高劑量的聯(lián)合則使血尿酸<4mg/dl的達標率達100%，這能加速改善痛風癥狀，并加速痛風石的溶解。

兩者聯(lián)用，起到了很好的增效作用，但作為制劑，其主藥成分的溶出變得尤其重要，如何使兩種主藥成分在短時間，如15分鐘內(nèi)溶出完全，需要進行深入的研究。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明的目的在于提供非布司他與lesinurad的組合物，其在體外具有良好的溶出，而良好溶出則是指在一定的介質(zhì)中在15分鐘內(nèi)溶出大于85%。

解決課題的方法：

由于兩種主藥均難溶于水，所以提高體外溶出變得困難，體外具有良好的溶出也可以相應的提高生物利用度。本發(fā)明人為了達到上述目的，反復進行了深入的研究，結(jié)果意外的發(fā)現(xiàn)，當原料藥的粒徑達到某一數(shù)值時，可以改變制劑的溶出，可以大大提高活性成分的溶出。經(jīng)過不斷的努力，當非布司他粒徑小于20微米，lesinurad粒徑小于75微米，制劑達到了理想的溶出，通常所述粒徑為90%的累積徑，利用以上兩種粒徑制成的制劑，具有如下的溶出行為。