[發明專利]新型溶菌酶制劑及其制備方法

有效

• 申請號: 201310497875.2
• 申請日: 2013-10-22
• 公開（公告）號: CN103518978A
• 公開（公告）日: 2014-01-22
• 發明（設計）人: 陳宇光;黃巖;姚雪麗;朱振華;蘇潔;戴小峰
• 申請（專利權）人: 上海大學
• 主分類號: A23K1/165
• 分類號: A23K1/165;A23K1/17
• 代理公司: 上海上大專利事務所(普通合伙) 31205
• 代理人: 陸聰明

技術領域

?本發明涉及一種新型溶菌酶口服制劑的制備，其特征表現在溶菌酶二聚體海藻酸鈉微球和谷芽或其湯劑或其吸附劑混合組成，二者缺一不可；該制劑明顯促進溶菌酶蛋白的腸道吸收效率，作為新型飼料添加劑，可取代抗生素增強豬等哺乳類養殖動物的生產性能和非特異性免疫功能。

背景技術

溶菌酶（Lysozyme）是一種蛋白質類的生物酶，具有抗菌、抗病毒、免疫調節以及止血、消腫、加快組織修復等功能，是一種重要的非特異性免疫因子，在醫藥領域中有著廣泛的應用。溶菌酶二聚體是溶菌酶經合成后的二聚體形式，近年發現除保留單體的所有優點（抗菌、抗病毒、無毒副作用）（WO89/11294）外，還有較強的免疫調制作用，雙向功能性調節免疫系統平衡，體現在細胞因子網絡水平上調制TNF/IL-2/IL-6/INF等的合成，活化吞噬細胞以及相關免疫反應，特別有利于治療和預防高水平TNF引致的疾病（WO94/01127）以及免疫缺陷或免疫抑制引致的疾病（WO96/21463）。如：治療和預防膿毒癥和敗血性休克（特別是感染性創傷）、急性消化道和呼吸道疾病、流感引發的肺炎引致的急性細菌或病毒性感染、少精癥、牛乳房炎、病毒和細菌性皮膚病和生殖器官疾病；增強精子活力、促進牛卵母細胞成熟和受精；明顯抑制以下病毒的繁殖：牛痘，HSV-1，犬細小病毒，腮腺炎病毒，麻疹病毒，以及流感病毒等。溶菌酶二聚體治療豬病最有效。對下列疾病幾乎100%有效：產后無乳（MMA綜合征），痢疾，化膿性子宮炎，流感，大腸桿菌病，特別是對豬腹瀉的治愈率達到94～98%(US88/01785)。

溶菌酶二聚體對上述疾病的治療和預防作用有一基本前提，即它是在體內以血藥濃度的形式發揮生理功能。現有口服溶菌酶藥物或飼料添加劑主要在胃腸道起作用，其藥靶主要為直接作用于胃腸道致病菌，或者是作為體外用藥，體內吸收入血的效率非常低，藥理用途十分有限。體內注射可直接提高溶菌酶的血藥濃度，但對于開發非治療性的預防制劑，對于開發預防疾病性質的新型飼料添加劑沒有實際應用價值。因此，研究和開發溶菌酶二聚體的口服制劑或經口服用的飼料添加劑，對于養殖動物預防疾病、提高非特異性免疫功能、保持健康活力，特別在抗生素的濫用、耐藥等問題非常突出的今天，尤其具有重要的現實意義和巨大的潛在經濟價值。

蛋白質是生物大分子，穩定性差，經口服用必須經受整個消化系統的嚴酷理化環境，體內吸收效率低下，生物利用度極低。蛋白類大分子要順利吸收入血必須克服二道天然屏障：一是胃腸道中酸、堿以及眾多消化酶的分解和降解作用；二是腸道的吸收屏障，極性的蛋白質大分子通常不能完整吸收入血。針對這二道屏障已有多種技術實現蛋白質的完整吸收入血。其一是發展蛋白類大分子載體，其中海藻酸鈉微球因其天然高分子多糖的特點，具有良好的生物相容性和可生物降解性，可達到蛋白類大分子良好的負載、保護、控釋、以及在回結腸定位釋放等目標，特別適用作蛋白質的運載系統。其二是發展增強腸道對蛋白類大分子的吸收促進劑。研究中的腸道吸收促進劑包括小分子化合物和聚合物等，如中鏈脂肪酸鈉鹽、膽酸鹽類、一氧化氮供體等小分子類吸收促進劑，聚合物類吸收促進劑有交聯聚丙烯酸酯等，其中多數腸道吸收促進劑的作用與其細胞毒性高度相關，所以尋找無毒而有效的腸道吸收促進劑是研究人員關注的焦點。為達到蛋白類大分子完整吸收的目標以上二個環節缺一不可。

谷芽是一種食物，也是一味中藥，主治消食化積，健脾開胃。我們在工作中首先發現谷芽還具有促進蛋白類大分子完整吸收的功能，因為其安全、有效、天然、價廉等特點，我們將其開發為一種有效的腸道吸收促進劑，再通過溶菌酶二聚體海藻酸鈉微球的制備，二者結合形成蛋白類大分子運載系統，在胃腸道中有效保護溶菌酶二聚體蛋白并成功促進其腸道吸收，大幅度提高生物利用度，切實賦予其實際應用價值，不僅可開發為豬等哺乳類養殖動物的新型飼料添加劑，也具有發展人用口服蛋白類藥物的潛在應用。

發明內容

本發明的目的是提供一種新型溶菌酶口服制劑，它由溶菌酶二聚體海藻酸鈉微球和谷芽或其湯劑或其吸附劑以一定比例混合組成，能明顯促進溶菌酶蛋白的腸道吸收效率，作為新型飼料添加劑，可取代抗生素增強豬等哺乳類養殖動物的生產性能和非特異性免疫功能。

本發明的目標通過下述技術方案實現，該技術方案和實施例僅是對本發明的進一步說明，并不對本發明覆蓋的范圍作任何限制：

谷芽或其湯劑或其吸附劑的制備：

????谷芽干粉：商品炒谷芽粉碎。

谷芽湯劑：商品炒谷芽按中藥常規方法煎制，1.0Kg煎制得1.0L藥液湯劑。

谷芽湯劑玉米淀粉吸附劑：上述湯劑用等重玉米淀粉吸附并干燥。