[發明專利]一種治療肝纖維藥物組合物及其制備方法

無效

• 申請號: 201310496973.4
• 申請日: 2013-10-22
• 公開（公告）號: CN103520182A
• 公開（公告）日: 2014-01-22
• 發明（設計）人: 王秀麗;林珈好;王玉蓉
• 申請（專利權）人: 王秀麗
• 主分類號: A61K31/58
• 分類號: A61K31/58;A61K9/127;A61K9/19;A61P1/16;A61K31/56;A61K31/343
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技術領域

本發明涉及一種治療肝纖維的藥物組合物，所述藥物組合物由丹參酮IIA、丹參酚酸B及甘草次酸組成，本發明還涉及由該藥物組合物制成的藥物制劑，如脂質體或凍干粉針及其制備方法，屬于藥物制劑技術領域。?

背景技術

肝病是一個嚴重的公共衛生問題，目前我國慢性肝病及攜帶患者達1.2億人。肝纖維化是各種原因引起的慢性肝病共同的病理特征，表現為肝內纖維結締組織增生與沉積，是機體對慢性肝損傷的創傷-愈合反應，是慢性肝病向肝硬化發展的中間環節，是近10多年來全球范圍肝病研究的熱點。研究資料表明肝纖維化病癥經過治療可以逆轉^[1]，但仍有25％～40％的肝纖維化最終會發展為無法逆轉的肝硬化。所以，阻斷及逆轉肝纖維化已成為慢性肝病治療中的關鍵環節。?

從現代醫學的角度探究，肝纖維化是肝細胞發生壞死及炎癥刺激時，肝內纖維結締組織增生的病理過程，是肝硬化形成的病基。肝纖維化形成機制復雜，但其核心環節為肝星狀細胞(HSC)的激活、增殖，以致肝損傷后HSCs發生活化，細胞表型轉變為肌纖維樣細胞，生成細胞外基質(ECM)的能力明顯增強，表達基質金屬蛋白酶(MMP)抑制物增加、MMP活性降低及ECM降解減少，進而導致肝臟膠原沉積與纖維化。隨著對肝纖維化發生機制的認識不斷深入，人們提出了在各個環節上治療的方法，但臨床效果并不理想。西藥對肝纖維化的治療尚缺乏理想的藥物和方法，目前認為有一定療效的藥物，不良反應大，費用高。?

中醫學認為，肝纖維化屬癥瘕、積聚等范疇，其病機為正虛血瘀。在肝纖維化的發病過程中，血瘀與氣虛相互伴生及互為因果。瘀血阻絡，必阻礙氣機，血為氣之母，氣為血之帥，氣機阻滯，血行不暢，進一步導致瘀阻經絡，從而形成氣血不暢的惡性循環。正氣虛弱是肝纖維化的內因和轉歸，肝血瘀阻是肝纖維化的病理基礎。現代病理學研究亦證?明，肝細胞及竇內皮細胞的變性壞死，引起肝組織微循環障礙而產生血瘀證，同時貯脂細胞及肝細胞增生分泌大量膠原蛋白，形成膠原纖維束，逐漸發展為纖維化，形成血瘀證。由此可見，血瘀是肝纖維化的病理基礎及病機關鍵。由于中醫采用復方中藥，對病理復雜的肝纖維化病癥可發揮其綜合治療優勢。?

丹參-甘草為來源于臨床的肝纖維治療藥對，基于中藥組分配伍理論，不僅活血與補氣的功效互生互動，也實現了將方劑“復雜-簡單-復雜”的分解與整合。?

丹參、甘草兩藥材中對肝纖維化具有治療作用的主要有丹參酚酸B(Sal?B)、丹參酮IIA(TSN)、甘草次酸(GA)、甘草酸(GCA)四種成份，其中，甘草中甘草酸體內活性代謝產物為甘草次酸，且對大鼠離體肝細胞的生物膜效應及肝細胞膜上的結合位點，甘草次酸較甘草酸更為顯著。選擇臨床藥對丹參-甘草中的丹參酚酸B、丹參酮IIA和甘草次酸三種抗肝纖維化作用顯著但作用環節、作用機理均不相同的有效成分，組成復方，治療肝纖維。?

發明內容

本發明的目的在于提供一種治療肝纖維化的藥物組合物，所述藥物組合物主要由原料藥丹參酚酸B、丹參酮IIA、甘草次酸組成，各原料藥間的重量配比為：以丹參酮IIA為1重量份計，丹參酚酸B為1-12重量份，甘草次酸為1-9重量份。優選地，所述各原料藥間的重量配比為，以丹參酮IIA為1重量份計，丹參酚酸B為9重量份，甘草次酸為6重量份。?

本發明技術人員發現，將丹參酮IIA、丹參酚酸B、甘草次酸按適當比例混合，在治療肝纖維化方面，比如以人肝星狀細胞(HSC)為例，可以起到很好的協同增效的作用。?

本發明的再一方面，是提供一種含有本發明所述活性成分的制劑，所述制劑包括本發明由原料藥丹參酮IIA、丹參酚酸B、甘草次酸，以及制藥上可接受的輔料制成。?

本發明所述的包含本發明原料藥活性成分的制劑，可以是口服給藥的制劑，如片劑、膠囊劑、顆粒劑、丸劑、口服液，也可以是非經胃腸道給藥的制劑，如注射劑、噴霧劑、貼劑等。?

優選的一方面，本發明所述制劑為脂質體制劑。?

由于丹參酚酸B化學結構不穩定，在水溶液中極易降解和被氧化，通過一系列反應生成丹參素、原兒茶醛、咖啡酸、紫草酸和丹酚酸E、紫草酸異構體I、II、III及原紫草酸和二聚咖啡酸等復雜產物。?