[發(fā)明專利]水溶性聚合物-雷公藤甲素結(jié)合物

無效

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• 申請日: 2013-10-22
• 公開（公告）號: CN104548121A
• 公開（公告）日: 2015-04-29
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 雷建都;戴林;何靜;鄧立紅;劉靜;王璐瑩
• 申請（專利權(quán)）人: 北京林業(yè)大學(xué)
• 主分類號: A61K47/48
• 分類號: A61K47/48;A61K31/585;A61P35/00
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技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及聚谷氨酸或其衍生物、人血清白蛋白與雷公藤甲素的結(jié)合物以及包含該結(jié)合物的藥物組合物。

背景技術(shù)

雷公藤（Tripeterygium wilfordii）又名黃藤、黃藤木、典蠟藤、斷腸草等，為衛(wèi)茅科雷公藤屬植物。本屬植物在我國共有三種，產(chǎn)于浙江、湖南、安徽、福建、臺灣等省，主要分布在長江中下游地區(qū)。主要藥用部分是根，具有活血化癖、清熱解毒、消腫散結(jié)、殺蟲止血等功效，但有毒。近幾年來國內(nèi)外專家學(xué)者對其研究較多，通過研究發(fā)現(xiàn)雷公藤具有很多藥理作用，如抗炎、抗菌、免疫抑制、抗生育、抗腫瘤等，目前己廣泛應(yīng)用于治療類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、腎炎、紅斑狼瘡及各種皮膚病，均取得良好的療效。

在雷公藤的各種成分中，二萜類化合物藥效最強(qiáng)，雷公藤屬植物所含二萜化合物，屬松香烷型，多數(shù)具有α，β-不飽和內(nèi)酯結(jié)構(gòu)，有文獻(xiàn)研究認(rèn)為雷公藤中抗炎和免疫抑制活性成分主要是三環(huán)氧二萜類化合物，據(jù)研究報道正是α，β-不飽和醛酮內(nèi)酯環(huán)導(dǎo)致此類物質(zhì)具有生理活性。二菇類化合物主要包括雷公藤內(nèi)酯醇，又名雷公藤甲素（triptolede）、雷公藤內(nèi)酯二醇，又名雷公藤乙素（tripdiolide）、雷公藤內(nèi)酯三醇（triptriolide）、雷公藤氯內(nèi)酯醇（tripcheorolide）、雷公藤酮（triptonide）等。目前研究較多的是雷公藤甲素，它具有顯著的抗炎、抗腫瘤、抗生育及免疫調(diào)節(jié)作用。

雷公藤毒性較大，有一定的毒副作用。雷公藤甲素，也叫雷公藤內(nèi)酯醇，是研究最多的成分，它是治療腫瘤的主要有效成分之一，亦是主要有毒成分。雷公藤甲素純品為白色柱狀結(jié)晶，幾乎不溶于水。這些缺點(diǎn)大大妨礙了雷公藤在臨床應(yīng)用方面的進(jìn)一步推廣。在提高雷公藤提取物水溶性的同時，降低其毒性，提高藥物的藥理學(xué)半衰期，增強(qiáng)其穩(wěn)定性及到達(dá)靶部位的幾率，改變給藥途徑和改善生物利用度，和水溶性高分子聚合物鍵合成為本發(fā)明的目的。

聚谷氨酸（Polyglutamic acid，PGA）最早發(fā)現(xiàn)于1937年。研究人員在炭疽芽胞桿菌與糖化菌的細(xì)胞莢膜中發(fā)現(xiàn)PGA，是某些微生物莢膜的主要成分之一。之后在枯草芽胞桿菌和納豆桿菌中也發(fā)現(xiàn)PGA。PGA是由谷氨酸單元以肽鍵的形式縮合而成的一種類多肽分子。

PGA具有以下突出的優(yōu)點(diǎn)：（1）生物可降解性，PGA在體內(nèi)可被溶酶體降解為內(nèi)源性谷氨酸而直接被生物體吸收；（2）易修飾性， PGA主鏈上大量羧基易于修飾、易于和藥物結(jié)合；（3）增溶性， PGA可以增加藥物的溶解度和穩(wěn)定性。PGA這些特性使得它成為了一種非常理想的藥物載體。

人血清白蛋白（Human Serum Albumin，HSA）是人血漿中最豐富的蛋白。其具有安全無毒、可生物降解、生物相容性好等優(yōu)點(diǎn)，可作為理想的藥物載體。2005年美國FDA批準(zhǔn)白蛋白結(jié)合紫杉醇納米粒注射混懸液上市后，人血清白蛋白作為新型藥物載體日益引起人們的關(guān)注。HSA具有很多活性氨基，應(yīng)用HSA表面的活性基團(tuán)與藥物偶聯(lián)，在體內(nèi)酶的作用下連接的化學(xué)鍵緩慢斷裂，可以實(shí)現(xiàn)緩釋、提高藥物溶解性、靶向性等目的。

因此，本發(fā)明的目的是通過化學(xué)方法用聚谷氨酸、人血清白蛋白等水溶性聚合物與雷公藤提取物結(jié)合，由此提高雷公藤提取物的溶解性，降低其毒性，延長雷公藤提取物在生物體中的循環(huán)半衰期，以保證適當(dāng)?shù)乃幬餄舛群吞峁┚忈尮δ堋?/p>

發(fā)明內(nèi)容

按照本發(fā)明的一個方面，提供了通式(I)的水溶性聚合物-雷公藤甲素結(jié)合物：

(I)

其中：

P為水溶性聚合物，選自由α-聚谷氨酸、γ-聚谷氨酸、人血清白蛋白所組成的組；

n是一整數(shù)，最大不超過P上的端基活性官能團(tuán)數(shù)；

Z為連接基團(tuán)，選自由酯基、碳酸酯和氨基酸酯基組成的組；

D為雷公藤雷公藤甲素。

在本發(fā)明的優(yōu)選實(shí)施方案中，聚谷氨酸優(yōu)選γ-聚谷氨酸。

在本發(fā)明的優(yōu)選實(shí)施方案中，所述的結(jié)合物為以下通式表示的水溶性聚合物-雷公藤甲素結(jié)合物：

其中：

P為水溶性聚合物，優(yōu)選γ-聚谷氨酸和人血清白蛋白；

n是一整數(shù)，最大不超過P上的端基活性官能團(tuán)數(shù)。

Z為連接基團(tuán)，選自由酯基、碳酸酯和氨基酸酯基組成的組；

根據(jù)本發(fā)明，其提供包含上述結(jié)合為的藥物組合物。