[發明專利]鬼臼毒素糖苷物和酰化糖苷物及其藥物組合物和其制備方法與應用

有效

• 申請號: 201310495291.1
• 申請日: 2013-10-21
• 公開（公告）號: CN103570780A
• 公開（公告）日: 2014-02-12
• 發明（設計）人: 蔣子華;子成庭;胡江苗;周俊;丁中濤;劉玉清;楊柳;譚仕杰
• 申請（專利權）人: 中國科學院昆明植物研究所
• 主分類號: C07H15/26
• 分類號: C07H15/26;C07H1/00;A61K31/7056;A61P35/00;A61P35/02
• 代理公司: 昆明協立知識產權代理事務所(普通合伙) 53108
• 代理人: 馬曉青

1.下述通式(I)所示的鬼臼毒素糖苷物和酰化糖苷物衍生物：

其中：

R為CH₃或H；

X為無取代基；或者結構片段或者結構片段其中m為0–6，r為0或1，Y為O或NH；n為0–10；

R₁為乙酰化、丙酰化、丁酰化、戊酰化、己酰化、或游離的葡萄糖、半乳糖、甘露糖、N-乙酰基-D-葡萄糖、N-乙酰基-D-半乳糖糖、N-乙酰基-D-甘露糖糖、果糖、木糖、核糖、阿拉伯糖、氨基糖、山梨糖、鼠李糖、巖藻糖、海藻糖、水酥糖、麥芽糖、乳糖、棉子糖。

2.藥物組合物，其中含有治療有效量的權利要求1所述的鬼臼毒素糖苷物和酰化糖苷物衍生物和藥學上可接受的載體。

3.權利要求1中所述的鬼臼毒素糖苷物和酰化糖苷物衍生物在制備藥物中的應用。

4.權利要求1中所述的鬼臼毒素糖苷物和酰化糖苷物衍生物在制備抗腫瘤抑制劑中的應用。

5.權利要求1中所述的鬼臼毒素糖苷物和酰化糖苷物衍生物在制備抗腫瘤藥物中的應用。

6.按照權利要求1的鬼臼毒素酰化糖苷物衍生物，為丁酰化糖苷物衍生物。

7.按照權利要求1的鬼臼毒素酰化糖苷物衍生物，為丁酰化葡萄糖苷物衍生物。

8.按照權利要求1的鬼臼毒素酰化糖苷物衍生物，為丁酰化葡萄糖苷物衍生物，其中X為結構片段

9.按照權利要求1的鬼臼毒素糖苷物和酰化糖苷物衍生物，其中X為無取代基。

10.按照權利要求9的鬼臼毒素酰化糖苷物衍生物，為丁酰化糖苷物衍生物。

11.按照權利要求9的鬼臼毒素酰化糖苷物衍生物，為丁酰化葡萄糖苷物衍生物。

12.按照權利要求1的鬼臼毒素糖苷物和酰化糖苷物衍生物,其中X為結構片段其中m為0–6，r為0或1，Y為O或NH。

13.按照權利要求12的鬼臼毒素酰化糖苷物衍生物，為丁酰化糖苷物衍生物。

14.按照權利要求12的鬼臼毒素酰化糖苷物衍生物，為丁酰化葡萄糖苷物衍生物。

15.制備權利要求1所述的通式I的鬼臼毒素糖苷物和酰化糖苷物衍生物的方法，其特征在于由三甘醇、六甘醇等得到不同鏈長度的端炔醇與不同的糖及酰化糖醚化后得到端炔糖苷及端炔酰化糖苷；然后由鬼臼毒素及由鬼臼毒素制備成4'-O-去甲基鬼臼毒素和不同的端炔糖苷及端炔酰化糖苷溶于無水二氯甲烷中，加入少量新處理的分子篩，低溫冷卻到-20℃，滴加溶于二氯甲烷中的三氟化硼乙醚溶液，再用三乙胺、醋酸中和反應體系，過濾除去沉淀，減壓除去二氯甲烷，得到粗品，粗品經過硅膠柱層析，用氯仿:甲醇，石油醚:乙酸乙酯洗脫得到鬼臼毒素糖苷物和酰化糖苷物衍生物；或者由4'-O-甲基-4-脫氧-4β-疊氮化合物，4'-O-去甲基-4-脫氧-4β-疊氮化合物與端炔糖苷及酰化端炔糖苷溶于四氫呋喃中，加入1:2的叔丁醇-水和醋酸銅，再滴加抗壞血酸水溶液經過Click反應34小時，反應完全后加入水，用二氯甲烷萃取3次，合并有機相再用飽和食鹽水洗滌2次，無水硫酸鈉干燥后減壓回收二氯甲烷，得到粗品；粗品經硅膠柱層析，用石油醚:丙酮、氯仿:甲醇洗脫得到鬼臼毒素衍生物。