[發明專利]一種可反復開閉的雙開關響應控制的分子釋放系統、制備方法及應用

有效

• 申請號: 201310494981.5
• 申請日: 2013-10-18
• 公開（公告）號: CN103554985A
• 公開（公告）日: 2014-02-05
• 發明（設計）人: 楊磊;韋之豪;劉慧玲;楊惠林;白艷潔;黃彥林;李建祥
• 申請（專利權）人: 蘇州大學;白艷潔
• 主分類號: C09B67/00
• 分類號: C09B67/00;A61K47/36;A61K47/34;A61K47/20;A61K47/16;A61K47/04;A61K38/38;A61K31/43;A61K31/7004
• 代理公司: 蘇州創元專利商標事務所有限公司 32103
• 代理人: 陶海鋒

技術領域

本發明屬于醫學、藥學、生物醫學工程或化學工程中的分子控制釋放技術領域，特別涉及一種以應力和含水率為雙開關來控制分子在液相中釋放的可反復開閉的系統及其制備方法。

背景技術

分子（包括藥物）的控制釋放（Controlled?Release）是近年來生物醫學工程、醫學、藥學和化學工程研發的熱點領域之一。與依賴自由擴散的釋放系統（即無控釋放）相比，分子控釋系統能夠對負載分子的釋放濃度、期限或模式（如連續式或間斷式）實現時間或（和）空間上控制，因此在生物醫藥、材料、化學、化工和生物等領域得到廣泛的關注。以最具代表性的藥物控制釋放系統為例，控釋系統中負載的藥物分子，在輸送到人體病灶部位后，可根據病人病情的起伏和需要，通過某種方式打開/關閉藥物控釋系統中的釋藥開關，實現藥物的按需釋放。這種具有響應開關的藥物控釋系統，不僅能提高藥物利用率和減少藥物用量，而且能有效降低甚至消除藥物對人體內其他正常部位的毒副作用，被視為未來藥物治療的關鍵技術。一般來說，開關式分子控釋系統需具備如下基本性能：（1）在開關關閉的狀態下不釋放或僅釋放少量分子（即不高于背景濃度）；（2）在開關打開的狀態下，分子的釋藥濃度和模式可以調節而不是自由擴散。在此基礎上，理想的開關式分子控釋系統還應該可以反復開啟和關閉；面向在生物和醫學上的應用，開關式分子控釋系統還應該滿足生物相容性好，無生理毒性，在人體內可安全使用的要求。

在本發明作出之前，已經公開報道的開關式分子控釋系統，主要為利用如溫度、pH值、磁場、電場和特殊類型的光作為開關，絕大多數系統只使用單一開關，而且不具備反復開啟和關閉的能力。

公開號為?CN103004757A的中國發明專利公開了“一種多孔溫敏水凝膠緩釋劑及其制備方法”。該系統中以聚N-異丙基丙烯酰胺多孔溫敏水凝膠為送藥載體，在凝膠內負載上藥物，利用聚N-異丙基丙烯酰胺的溫敏特性，當溫度低于水凝膠的相變溫度時，藥物的釋放很慢，而當溫度高于其相變溫度時，釋放速率加快，來實現對藥物的控制釋放。該控釋系統不能反復開閉。公開號為?CN103031559A的中國發明專利“一種可由pH控制釋放的長效型智能緩蝕劑的制備”的技術方案中，將具有三維網絡結構的高分子聚合物在氮氣氣氛中攪拌，然后加入引發劑、單體和交聯劑，經真空冷凍干燥后即可得到可由pH控制釋放的長效智能緩蝕劑。該發明的pH敏感性水凝膠隨著環境介質pH值的變化而發生溶脹變化，顯示出pH敏感性。該控釋系統不能反復開閉。公開號為?CN102225897A的中國發明專利公開了“具有紫外光控制釋放功能的囊泡、制備方法及其用途”，將兩親分子在水中超聲分散、靜置，得到具有紫外光控制釋放功能的囊泡。該發明中光敏性兩親分子在紫外光照射下，分子發生斷裂反應，引起囊泡結構變化，進而調控染料或藥物分子得到釋放。但是該控釋系統不能反復開閉。文獻“pH-responsive?copolymer?assemblies?for?controlled?release?of?doxorubicin.?Bioconjugate?Chem.,?16?(2005),?NO.?361-368.”報道了一種在酸性環境下敏感的藥物控釋系統。利用縮醛樹脂在酸性環境下的水解作用，促使裝載有阿霉素的膠團表面出現極性基團，使得膠團溶解并分散，從而釋放藥物。但該控釋系統也不能反復開閉。

然而，實際應用中單一開關響應性的控釋系統在復雜環境下容易被觸發而存在可靠性和準確性的問題，而且不具備邏輯控制功能。另外在藥物釋放領域，還希望控釋系統可以反復開閉，以實現更為復雜的定時定量給藥功能。在這樣的背景下，對具有多開關響應功能的控釋系統的研究和開發十分必要。

目前公開的文獻中對多開關分子釋放系統只有極少數的報道。例如，文獻“Dual-controlled?nanoparticles?exhibiting?AND?logic.?JACS,?131?(2009),?NO.?11344-11346.”報道了一種光和pH雙開關響應的控釋系統，由光和pH分別控制系統中的納米推進器和納米閥門。作為納米推進器的偶氮苯衍生物在特定光照射下，做出動力的擺動動作，推動目標分子釋放。作為納米閥門的環形葫蘆脲，在堿性條件下，閉合的閥門開啟，允許目標分子通過。只有當推進器和閥門同時起作用時，該系統才能釋放裝載的分子。但是沒有試驗結果表明該控釋系統可以反復開閉。

在目前的公開文獻中，沒有搜索到利用應力和含水率（或濕度）作為雙開關的響應的控釋系統，更沒有可以反復開閉并且同時適用于釋放水溶性和非水溶性分子的控釋系統。

發明內容