[發明專利]G蛋白偶聯受體拮抗劑在用于制備治療谷氨酸受體高表達腫瘤藥物中的用途

無效

• 申請號: 201310494897.3
• 申請日: 2013-10-21
• 公開（公告）號: CN103536594A
• 公開（公告）日: 2014-01-29
• 發明（設計）人: 潘柯;劉江華
• 申請（專利權）人: 江蘇亞虹醫藥科技有限公司
• 主分類號: A61K31/496
• 分類號: A61K31/496;A61K31/155;A61K31/403;A61P35/00
• 代理公司: 南京正聯知識產權代理有限公司 32243
• 代理人: 盧霞

技術領域

本發明涉及一種G蛋白偶聯受體拮抗劑在用于制備治療谷氨酸受體高表達腫瘤藥物中的用途，屬于生物醫藥技術領域。

背景技術

G蛋白偶聯受體（GPCRs）為一類細胞表面信號蛋白超家族，是細胞表面蛋白里最大的一個家族，在胞外信號向胞內轉導過程中起到重要的作用，調控著細胞運動、生長和基因轉錄——這三個癌癥生物學中至關重要的因素。GPCRs包含由交替連接的胞外環（Els）和胞內環（ILs）組成的七次跨膜α－螺旋（TMs），以及N端胞外段和C端胞內段。過去的十幾年中，GPCRs介導的信號通路已經被證明是原癌基因信號的關鍵調控者。GPCRs獨特的結構特征和在信號轉導中的重要作用決定了其可以作為很好的藥物靶點。GPCRs特異性的激動劑及阻斷劑具有良好的藥物開發前景。目前市場上超過一半的藥物均是以GPCRs為靶點的^[1]。

谷氨酸(glutamate，Glu)是一種酸性氨基酸，在生物體內的蛋白質代謝過程中占重要地位，參與動物、植物和微生物中的許多重要化學反應。谷氨酸具有雙重身份：作為酸性氨基酸參與代謝和作為興奮性神經遞質參與信息傳遞。谷氨酸是興奮性氨基酸類神經遞質，主要分布在中樞神經系統。大量神經突觸是以谷氨酸為遞質發揮神經調節作用。

谷氨酸所介導的信號通路，均是與其相結合的受體配合完成的。大量的谷氨酸受體在信號傳導過程中擔當著重要角色。根據谷氨酸與配體結合后效應的不同，谷氨酸受體(glutamate?receptors)可分為兩種類型：一類為離子型受體，包括：N-甲基-D-天冬氨酸受體（NMDAR）、海人藻酸受體(KAR)和α-氨基-3-羥基-5-甲基-4-異惡唑受體（AMPAR）。它們與離子通道偶聯，形成受體通道復合物，介導快信號傳遞；另一類屬于代謝型受體(mGluRs)，它與膜內G-蛋白偶聯，這些受體被激活后通過G-蛋白效應酶、腦內第二信使等組成的信號轉導系統起作用，產生較緩慢的生理反應。

離子型谷氨酸受體（ionotropic?glutamate?receptors，iGluRs）包括:

(1)NMDA受體（NRs）：通過該受體本身、其共軛的離子通道及調節部位3者形成的復合體而發揮功能，對Ca²⁺離子高度通透。每個NMDA受體上含有兩個谷氨酸和兩個甘氨酸結合識別位點，谷氨酸和甘氨酸均是受體的特異性激活劑。到目前為止已克隆出5個亞基，NMDAR1、NMDAR2(A-D)。NMDA受體不僅在神經系統發育過程中發揮重要的生理作用，如調節神經元的存活，調節神經元的樹突、軸突結構發育及參與突觸可塑性的形成等；而且對神經元回路的形成亦起著關鍵的作用，是學習和記憶過程中一類至關重要的受體。NMDA受體拮抗劑對腦損傷后神經功能的恢復、帕金森病、老年癡呆癥、多發性硬化癥、癲癇等多種疾病具有治療作用。

（2）KA/AMPA受體：它們也是受配基調控的離子通道，對Na⁺、K⁺離子有通透性。研究證明，一些受體亞型對Ca²⁺離子也有通透性。AMPA家族包括4個結構極為相似的亞基GLUR1-4，各亞基的氨基酸序列的同源性高達70%。AMPA、L-谷氨酸及KA均可激活這類離子通道，并有AMPA的高親和力結合位點。AMPA受體主要在中樞神經系統的信號傳導、神經發育以及突觸的可塑性等方面有重要的作用。

在大鼠中通過分子克隆技術，已發現5種KA受體亞型（GLUR5-7、KA-1、KA-2）。利用逆轉錄PCR及膜片鉗技術揭示：KA受體是由同類的不同亞基組成的異質組合體。亞基的組成對受體的功能和特性影響特別大，因為異質的KA復合物中出現編輯的GLUR5或GLUR6會阻礙Ca²⁺離子的通透性。細胞可能通過RNA編輯改變結構，達到調控通道的Ca²⁺離子流量。KA受體廣泛分布于中樞和外周神經系統內，不僅存在于突觸前膜調節神經遞質的釋放，而且存在于突觸后膜在突觸傳遞中發揮作用；此外，KA受體有望成為研發抗癲癇和鎮痛藥物的新的靶目標。