[發(fā)明專利]噴霧干燥法制備尼卡巴嗪中間體2-羥基-4,6-二甲基嘧啶的工藝

有效

• 申請?zhí)枺?/td>: 201310494666.2
• 申請日: 2013-10-18
• 公開（公告）號: CN103497161A
• 公開（公告）日: 2014-01-08
• 發(fā)明（設計）人: 寧述群;劉全才;孔梅;吳連勇
• 申請（專利權）人: 齊魯動物保健品有限公司;齊魯晟華制藥有限公司
• 主分類號: C07D239/36
• 分類號: C07D239/36
• 代理公司: 濟南金迪知識產權代理有限公司 37219
• 代理人: 朱家富

技術領域

本發(fā)明涉及一種獸用原料藥尼卡巴嗪中間體2-羥基-4,6-二甲基嘧啶的制備方法。

背景技術

2-羥基-4,6-二甲基嘧啶簡稱HDP，具有一定的抗球蟲作用，其與4,4-二硝基二苯脲復合可制備藥物尼卡巴嗪（Nicarbazin）。尼卡巴嗪(Nicarbazin)又名球蟲凈，具有廣譜抗球蟲活性，幾乎對所有雞艾美耳球蟲具有高、中等活性，預防效果好，耐藥性發(fā)展極慢。尼卡巴嗪自1955年發(fā)現(xiàn)以來，一直被廣泛應用，由于它具有高效、廣譜的特點，至今仍然是最有效的抗球蟲藥之一。

CN101279949A（200810061828.2）涉及一種以硫酸作為催化劑的2-羥基-4,6-二甲基嘧啶的制備。方法包括：(1)將尿素投入溶劑乙醇中，加熱溶解；(2)按照與尿素摩爾比1∶1.05至1∶1.10加入2,4-戊二酮；(3)加熱到40-50攝氏度；(4)按照與尿素摩爾比1∶0.7至1∶0.8滴加硫酸，反應1至3小時；(5)冷卻后，離心分離出2-羥基-4,6-二甲基嘧啶硫酸鹽；(6)堿中和后，冷卻結晶得到2-羥基-4,6-二甲基嘧啶（HDP·2H₂O）。CN1042351A（88107419.5）涉及一種2-羥基-4,6-二甲基嘧啶的制備方法，以尿素和乙酰丙酮為原料，氯化氫的無水醇溶液為催化劑，堿金屬氫氧化物為中和劑。是以尿素和乙酰丙酮為原料，在含有氯化氫的低級醇中反應得到標題化合物的鹽酸鹽(HDP·HCl)，再經(jīng)堿金屬氫氧化物中和得到HDP·2H₂O。

現(xiàn)有技術的制備方法得到的2-羥基-4,6-二甲基嘧啶產品均為HDP·2H₂O水合物，需要后續(xù)真空烘干才能得到HDP，而此方法主要存在的技術問題在于HDP·2H₂O較難烘干，烘干時間較長；若真空度不高或溫度較高的情況下HDP·2H₂O容易分解，變色，從而影響了工業(yè)生產效率與產品質量。

發(fā)明內容

針對上述現(xiàn)有技術的問題，本發(fā)明提供一種獸用原料藥尼卡巴嗪中間體2-羥基-4,6-二甲基嘧啶的制備方法。

術語解釋：

HDP，是2-羥基-4,6-二甲基嘧啶的簡寫；

HDP·2H₂O，是2-羥基-4,6-二甲基嘧啶二水合物的簡寫。

本發(fā)明的技術方案如下：

一種尼卡巴嗪中間體2-羥基-4,6-二甲基嘧啶的制備方法，包括如下步驟：

（1）將2-羥基-4,6-二甲基嘧啶（HDP）的鹽酸鹽或硫酸鹽加入水中，2-羥基-4,6-二甲基嘧啶（HDP）鹽酸鹽或硫酸鹽與水的質量比為2:1～10；然后用氫氧化鈉溶液調節(jié)pH至5.0-6.0，得澄清的2-羥基-4,6-二甲基嘧啶料液；

（2）將2-羥基-4,6-二甲基嘧啶料液進行噴霧干燥，所述噴霧干燥的條件為進風溫度150-180℃，霧化頻率8000-10000rpm，出風溫度為60-85℃，進料控制蠕動泵的流速為45-60rpm；得2-羥基-4,6-二甲基嘧啶（HDP）白色粉末。

優(yōu)選的，步驟（1）中所述的氫氧化鈉溶液濃度為30wt%。

優(yōu)選的，步驟（1）中將10kg2-羥基-4,6-二甲基嘧啶的鹽酸鹽或硫酸鹽加入5～50kg水中，用30wt%的氫氧化鈉調節(jié)pH至5.0-6.0，得到澄清的2-羥基-4,6-二甲基嘧啶料液。

進一步優(yōu)選的，步驟（1）中，2-羥基-4,6-二甲基嘧啶（HDP）鹽酸鹽或硫酸鹽與水的質量比為2:1～2。

根據(jù)本發(fā)明，所述噴霧干燥是在噴霧干燥器中進行，噴霧干燥器為常規(guī)設備。

優(yōu)選的，步驟（2）中，設置進風溫度150-180℃，霧化頻率8000-10000rpm，先將蠕動泵的加料口插入純化水中，控制蠕動泵的流速為45-60rpm，當出風溫度穩(wěn)定在60-85℃時，將蠕動泵的加料口插入噴霧干燥器的料斗中，微調蠕動泵的流速使出風溫度穩(wěn)定在60-85℃。該步驟的工藝精確控制十分關鍵，蠕動泵的流速的調節(jié)與溫度密切相關，出風溫度不宜過高或過低，溫度過高會對產品顏色含量造成影響，溫度過低會導致產品中含水量過大，影響產品含量與穩(wěn)定性。

本發(fā)明的方法中料水比也十分重要，2-羥基-4,6-二甲基嘧啶（HDP）鹽酸鹽或硫酸鹽與水的質量比為2:1～10，加水量低了會引起料液不能完全澄清，影響產品質量，噴霧過程中堵塞霧化盤；加水量過高雖然對產品質量無影響，但是會造成噴霧過程中總蒸發(fā)量變大，需要噴霧干燥器提供的能量高，進而增大能耗，降低噴霧效率。