[發明專利]五味子素及其藥物應用

在審

• 申請號: 201310492922.4
• 申請日: 2013-10-18
• 公開（公告）號: CN103601621A
• 公開（公告）日: 2014-02-26
• 發明（設計）人: 何平;紀彥南;申世剛;朱華結
• 申請（專利權）人: 河北大學
• 主分類號: C07C43/23
• 分類號: C07C43/23;C07C41/34;A61P31/18;A61P39/06;A61P35/00;A61P1/16
• 代理公司: 石家莊國域專利商標事務所有限公司 13112
• 代理人: 蘇艷肅

技術領域

本發明涉及醫藥技術領域，具體地說是五味子素及其藥物應用。?

背景技術

(+)-(7S,8R)-五味子素（Schizandrin）分子式為C₂₄H₃₂O₇，分子量為432.50，平面結構式為?

以Schizandrin為典型代表的一系列聯苯環辛二烯結構木脂素類是五味子科植物的主要特征成分和有效成分。五味子素具有多種多樣的生物活性，如抗肝毒性，抗艾滋病毒，抗氧化性，抗癌抗腫瘤，細胞毒作用等等，其保肝活性早已經用于臨床用藥。文獻中已經報道過的五味子素(Schizandrin1,簡稱結構1)與異五味子素(isoschizandrin2，簡稱結構2)的絕對構型分別為(+)-（7S,8S），(+)-（7R,8S）：?

過去學術界普遍承認五味子素的絕對構型是(+)-(7S,8S)，并且該構型化合物的部分活性已經申請過專利。由于過去確定化合物絕對構型的方法比較落后，立體化學研究缺少必要的研究工具，其出錯的可能性較大。現在通過VCD技術結合量子化學理論計算更正其絕對構型為(+)-(7S,8R)。?

發明內容

本發明的目的是應用當前美國FDA鑒定藥物手性的標準方法之一——振動圓二色譜（VCD）技術，結合量子化學理論計算方法，重新確定五味子素的絕對構型，以有力的指導今后工業生產的合成方向，確保正確的藥物的立體化學結構。?

本發明確定(+)-(7S,8R)-五味子素的絕對構型為?

本發明中，(+)-(7S,8R)-五味子素可以采用以下步驟制備：?

（1）干燥的南五味子成熟果實用乙醇冷浸法提取，合并提取液；?

（2）在45℃下減壓回收溶劑，得到粗浸膏；?

（3）將粗浸膏混懸于水中，依次用溶劑萃取；?

（4）萃取物用溶劑溶解后用80-100目硅膠拌樣上硅膠柱，得到Fr.1-5五個主要流分；?

（5）Fr.1部分通過反復硅膠柱色譜，Sephadex?LH-20柱色譜和ODS反相柱?

色譜法分離得到目標化合物。?

所述第（1）步中，利用10倍量體積的95%乙醇冷浸法提取3次，合并提取液。?

所述第（3）步中，依次用石油醚、乙酸乙酯、正丁醇分別萃取3次。?

所述第（4）步中，所述萃取物為乙酸乙酯萃取得到。?

本發明所述的五味子素可在制備抗肝毒性，抗艾滋病毒，抗氧化性，抗癌抗腫瘤以及細胞毒作用方面的藥物上應用。?

本發明應用VCD技術，結合量子化學理論計算方法，重新確定五味子素的絕對構型為(7S,8R)。從而指導工業生產,如通過從相關植物中提取，或者使用有機全合成方法得到活性好的(+)-(7S,8R)-五味子素，以滿足社會需求。?

附圖說明

圖1是實施例1分離得到的化合物的實測值與（+）-（7S,8S），結構1的理論計算的VCD光譜值的比較。?

圖中：?

Calcd?VCD?for1：計算得到的結構1的VCD譜。?

Calcd.IR?for1：計算得到的結構1的紅外（IR）譜。?

Exp?VCD：實驗中測試得到的VCD譜。?

Exp.IR：實驗中測試得到的紅外（IR）譜。?

圖2是使用B3LYP/6-311+G(d)//B3LYP/6-311+G(d)方法對（+）-（7S,8S），結構1進行VCD計算，自由能和全電子能用于VCD光譜的處理，其VCD光譜同使用B3LYP/6-31G(d)//B3LYP/6-31G(d)上計算（+）-（7S,8S），結構1的VCD光譜進行比較。?

圖中：?

Calcd?VCD?using?GFE：使用Gibbs自由能（GFE）計算得到的結構1的VCD譜。?

Calcd.IR：計算得到的結構1的紅外（IR）譜。?

Calcd?VCD?using?TEE：使用全電子能（TEE）計算得到的結構1的VCD譜。?

圖3是將結構為（+）-（7S,8R）的絕對構型計算的VCD譜圖與實施例1分離得到的化合物的實測值相比較。?

圖中：?

Calcd?VCD?for3：計算得到的結構3的VCD譜。?

Calcd.IR?for3：計算得到的結構3的紅外（IR）譜。?