[發明專利]坎格列汀晶型及其制備方法

在審

• 申請號: 201310492076.6
• 申請日: 2013-10-18
• 公開（公告）號: CN104557894A
• 公開（公告）日: 2015-04-29
• 發明（設計）人: 沈國兵;曹韻律;廉云飛;張軍東
• 申請（專利權）人: 上海信誼藥廠有限公司
• 主分類號: C07D409/10
• 分類號: C07D409/10
• 代理公司: 上海專利商標事務所有限公司 31100
• 代理人: 陳哲鋒

技術領域

本發明涉及一種坎格列汀晶型及其制備方法。

背景技術

II型糖尿病為日益流行的疾病，其因高頻率的并發癥而導致預期壽命顯著縮短。因為糖尿病相關的微血管并發癥，II型糖尿病目前為工業世界中成人發作的目盲、腎衰竭及截肢的最常見起因。此外，II型糖尿病的存在與心血管疾病的風險增加2至5倍有關。

在疾病長期持續之后，大多數II型糖尿病患者的口服療法最終失效，且變成胰島素依賴性，必須每天注射胰島素且每日進行多次葡萄糖測量。

英國前瞻性糖尿病研究(United Kingdom Prospective Diabetes Study，UKPDS)證明以二甲雙胍、磺酰脲或胰島素強化治療僅產生有限的血糖控制改善(HbAlc差異為約0.9％)。此外，即使在強化治療組的患者中，血糖控制還隨時間顯著惡化，這歸因于β細胞功能退化所致。重要地，強化治療不與大血管并發癥(即心血管事件)的顯著減少相關。因此，許多II型糖尿病患者仍不能充分治療，部分是因為現有抗高血糖療法的長期功效、耐受性及給藥便利性的限制。

療法(例如一線或二線療法和/或單一療法或(初始或追加(add-on))組合療法)中常用的口服抗糖尿病藥物包括(但不限于)二甲雙胍、磺酰脲、噻唑烷二酮、列奈(glinides)及α-葡萄糖苷酶抑制劑。

治療失敗的高發生率為II型糖尿病患者中高比率的與長期高血糖癥相關的并發癥或慢性損傷(包括微血管及大血管并發癥，例如糖尿病性腎病、視網膜病變或神經病變、或心血管并發癥)的主要原因。

因此，存在對具有與血糖控制相關、與疾病改善特性相關及與降低心血管發病率及死亡率相關的良好功效同時顯示改善的安全性狀況的方法、藥物及藥物組合物的未滿足的需要。

SGLT2抑制劑代表一類用于治療或改善II型糖尿病患者的血糖控制所研發的新藥物。吡喃葡萄糖基取代的苯衍生物在現有技術中公開為SGLT2抑制劑，例如公開于WO01/27128、WO03/099836、WO2005/092877、WO2006/034489、WO2006/064033、WO2006/117359、WO2006/117360、WO2007/025943、WO2007/028814、WO2007/031548、WO2007/093610、WO2007/128749、WO2008/049923、WO2008/055870、WO2008/055940中。提出吡喃葡萄糖基取代的苯衍生物作為泌尿系統糖排泄誘導劑及作為治療糖尿病的藥物。

在其它機理中，葡萄糖的腎臟過濾及再吸收有助于穩態血漿葡萄糖濃度，且因此可用作抗糖尿病靶點。穿過腎上皮細胞再吸收過濾的葡萄糖將經位于小管的刷狀緣膜(brush-border membrane)中的鈉依賴性葡萄糖共轉運載體(SGLT)沿鈉梯度進行。存在至少三種表達模式以及物理化學特性不同的SGLT亞型。SGLT2僅表達于腎臟中，而SGLT1還表現于如腸、結腸、骨骼及心肌的其他組織中。已發現SGLT3為腸間質細胞中的葡萄糖感應器而不具有任何轉運功能。其它相關但尚未表征的基因還可能進一步促進腎臟葡萄糖再吸收。在血糖濃度正常的情形下，葡萄糖完全由腎臟中的SGLT再吸收，而腎臟的再吸收能力在葡萄糖濃度大于10mM時飽和，從而導致糖尿(“糖尿病”)。此閾濃度可能因SGLT2受抑制而降低。在SGLT抑制劑根皮苷(phlorizin)的實驗中已顯示，抑制SGLT將部分抑制葡萄糖自腎小球濾液再吸收至血液中，從而導致血糖濃度降低且導致糖尿。

DPP IV抑制劑代表另一類用于治療或改善II型糖尿病患者的血糖控制所研發的新藥物。

例如，DPP IV抑制劑及其用途公開在WO2002/068420、WO2004/018467、WO2004/018468、WO2004/018469、WO2004/041820、WO2004/046148、WO2005/051950、WO2005/082906、WO2005/063750、WO2005/085246、WO2006/027204、WO2006/029769、WO2007/014886、WO2004/050658、WO2004/111051、WO2005/058901、WO2005/097798、WO2006/068163、WO2007/071738、WO2008/017670、WO2007/054201、WO2007/128721或WO2007/128761中。