[發明專利]原花青素B2在制備抗氧化損傷和抑制細胞凋亡藥物中的應用

無效

• 申請號: 201310489251.6
• 申請日: 2013-10-18
• 公開（公告）號: CN103494800A
• 公開（公告）日: 2014-01-08
• 發明（設計）人: 黃翠;關東博;韓林;杜習金
• 申請（專利權）人: 武漢大學
• 主分類號: A61K31/353
• 分類號: A61K31/353;A61P39/06;A61P17/18;A61P17/16
• 代理公司: 武漢科皓知識產權代理事務所(特殊普通合伙) 42222
• 代理人: 張火春

技術領域

本發明涉及原花青素B2的醫藥用途，具體涉及原花青素B2在制備抗氧化損傷和抑制細胞凋亡藥物中的應用。

背景技術

紫外線是皮膚損傷最主要的有害環境因素，按其波長可分為長波紫外線（UVA，320-400nm）、中波紫外線（UVB，280-320nm）和短波紫外線（UVC，200-280nm）。其中，幾乎全部的UVC被大氣平流層中的臭氧吸收，對機體產生作用的主要是UVA和UVB。研究表明，UVB是引起皮膚損傷的重要原因，是對皮膚產生光化學反應的最活躍的部分，其能量大于UVA，相同劑量UVB對皮膚的損傷約比UVA大800-1000倍。被UVB照射部位皮膚血管擴張，皮膚可出現紅腫、水泡等癥狀。長久照射皮膚會出現紅斑、炎癥、皮膚老化，嚴重者可引起皮膚癌。氧化損傷是UVB所致皮膚損傷的重要機制。其中，活性氧（ROS）起著關鍵性的作用。UVB可以導致皮膚中的ROS過量產生，大量的ROS引起氧化應激反應及生物大分子（如蛋白質、脂肪、核酸等）的氧化損傷。機體受到UVB的有害刺激，體內產生大量的ROS，氧化系統與抗氧化系統失衡，氧化程度超出氧化物的清除，反應傾向于氧化過程，發生氧化應激反應，導致中性粒細胞炎性浸潤，蛋白酶分泌增加，產生大量氧化中間產物，被認為是導致衰老和疾病的一個重要因素。此外，ROS產生過多導致不飽和脂肪酸的過氧化，生成α、β-不飽和醛類如4-羥基壬烯醛和丙二醛，這些乙醇脂質過氧化的二次產物通常被認為是氧化應激的標志物；蛋白質與ROS反應后，激發氨基酸自由基轉移，蛋白質氨酰基變成自由基后，自由基會沿著變性蛋白質上的氨基酸繼續轉移，誘發蛋白變性；UVB所致DNA損傷除了與ROS生成過多有關外，DNA分子還可以直接吸收UVB光子，造成DNA的直接損傷效應。由此可見，過量ROS的產生是UVB致皮膚損傷的關鍵因素。嚴重的氧化應激和生物大分子的氧化損傷可直接造成細胞的凋亡。UVB作用于細胞引起一系列信號轉導通路活化，產生生長因子或細胞因子刺激反應。已證明ROS可以引起多種生長因子受體和細胞因子受體的活化，例如表皮生長因子受體（EGFR）、成纖維細胞生長因子受體（FGFR）、TNF-α、IR-1等。其中EGFR的激活在眾多信號通路中其關鍵作用，EGFR是一個180kDa的跨膜信號蛋白，與配體結合形成同源或異源二聚體，使得特異性酪氨酸殘端磷酸化，再形成信號傳導復合體，目前認為ROS導致此過程的發生。細胞表面細胞因子和生長因子受體的活化導致相應細胞內信號蛋白的募集，從而介導級聯信號轉導，引起MAPKs、PI-3激酶和NF-κB通路等信號通路的活化，引起一系列炎癥反應、免疫反應和細胞凋亡。

綜上所述，ROS所致細胞的氧化損傷是UVB致皮膚光老化的一個重要機制。ROS通過以上幾種反應導致光老化的發生發展。

原花青素類化合物，是一種有著特殊分子結構的生物類黃酮，是高效的輔助因子，是目前國際上公認的、活性最強的、清除人體內自由基最有效的天然抗氧化劑、自由基清除劑，具有非常強的體內活性。原花青素主要分布于以下的植物中：葡萄、英國山楂、單子山楂、花生、銀杏、日本的羅漢柏、北美的崖柏、土耳其的側柏、花旗松、白燁樹、野生刺葵、番荔枝、野草萄、日本莽草、扁桃、高粱、耳葉番瀉、兩谷椰子、可可豆、貫葉金絲桃、頭狀胡枝子、粘膠乳香樹、海岸松、洋萎陵菜和大黃等。實驗證明，原花青素類化合物的抗自由基氧化能力是維生素E的50倍，維生素C的20倍，并且吸收迅速完全，代謝半衰期達7小時之久。原花青素廣泛存在于植物中，按其聚合度可分為原花青素單體（主要是兒茶素和表兒茶素）、低聚原花青素（單體的二、三、四聚體）和高聚原花青素（五聚體以上）。最基本的原花青素單體為兒茶素和表兒茶素，這兩種單體聚合形成寡聚體和多聚體。二聚體在各類原花青素中分布最廣，抗氧化活性最強。二聚體因2個單位的構象或縮合鍵位不同，有多種異構體。其中，原花青素B2由表兒茶素聚合而成，分子小而靈活，易于吸收，活性最強。其結構如下：

迄今為止，未有原花青素B2具有抗UVB所致皮膚細胞氧化損傷作用和治療皮膚光老化的有關報道。

發明內容

本發明的目的在于提供原花青素B2的新的醫藥用途，其可用于制備抗氧化損傷、抑制細胞凋亡和治療紫外線致皮膚氧化損傷藥物。

本發明的目的通過下述技術方案實現：