[發明專利]一種利用氯化鋅、硼氫化鉀制備順式全氫異吲哚的方法

有效

• 申請號: 201310488422.3
• 申請日: 2013-10-18
• 公開（公告）號: CN103497138A
• 公開（公告）日: 2014-01-08
• 發明（設計）人: 鐘錚;尹麗;楊懷霞;李琰;宋宇;王景輝
• 申請（專利權）人: 河南中醫學院
• 主分類號: C07D209/44
• 分類號: C07D209/44
• 代理公司: 鄭州天陽專利事務所(普通合伙) 41113
• 代理人: 聶孟民

技術領域

本發明涉及化學領域，特別是一種利用氯化鋅、硼氫化鉀制備順式全氫異吲哚的方法。

背景技術

????順式全氫異吲哚是一種重要的有機化工中間體，例如可用于合成降糖藥物米格列奈。其合成方法主要有：

以順式四氫鄰苯二甲酰亞胺為原料，經四氫鋰鋁還原得順式異二氫吲哚，然后經催化氫化得順式全氫異吲哚[J.Org.Chem.,1955,20(12):1687-1694].2.?以鄰苯二腈為原料，經鈀碳催化氫化還原后得異二氫吲哚，再經釕催化劑催化氫化反應得順式全氫異吲哚[EP0499259,1999;?CN1320595,2001]。3.?以順式六氫鄰苯二甲酰胺為原料，使用四氫鋰鋁[Tetrahedron,?1999,?55(31):9493-9454]、硼烷-四氫呋喃絡合物[JP10287648,1998]、硼氫化鈉-硫酸復合體系[JP?204131399,2004]或硼氫化鉀-氯化鎂復合體系[CN101381338A,2009]還原得到順式全氫異吲哚。

???????前兩種方法均需要價格較高的過渡金屬催化劑，成本較高難以應用于大規模生產。第三種方法原料較為價廉易得，但是所用的四氫鋰鋁和硼烷-四氫呋喃絡合物均易燃易爆，價格較高，反應要求條件苛刻同樣難以應用于工業生產；使用硼氫化鈉-硫酸復合反應體系或硼氫化鉀-氯化鎂復合反應體系收率較低，且必須使用沸點較低的四氫呋喃溶劑才能得到最佳結果，存在收率不高，溶劑易燃易爆，回收困難，試劑用量大生產成本較高的問題。

發明內容

????針對上述情況，為克服現有技術缺陷，本發明之目的就是提供一種利用氯化鋅、硼氫化鉀制備順式全氫異吲哚的方法，可有效解決順式全氫異吲哚的制備中收率不高，溶劑易燃易爆，回收困難，成本高的問題。

本發明解決的技術方案是，在氯化鋅存在下，將順式六氫鄰苯二甲酰亞胺用硼氫化鉀進行還原，得順式全氫異吲哚，反應如圖1所示，包括以下步驟：室溫18-25℃、氮氣保護下，依次將順式六氫鄰苯二甲酰亞胺、硼氫化鉀、氯化鋅加入其重量體積7-8倍的有機溶劑中，重量體積是指固體以g計，液體以mL計，室溫18-25℃攪拌1小時后，升溫至90℃，攪拌反應24小時后自然冷卻至室溫18-25℃，緩慢加水猝滅反應，過濾除去固體后，減壓回收溶劑，所得殘余物加入質量濃度為10%的氫氧化鈉水溶液，氫氧化鈉水溶液加入量為有機溶劑體積量的1/8，加熱至60-120℃回流反應1小時，冷卻至室溫18-25℃后用氯仿萃取6次，每次氯仿加入量為有機溶劑體積量的1/4，合并6次氯仿萃取液，得有機相，有機相用無水硫酸鈉干燥后，減壓蒸除溶劑，殘余物減壓精餾后得到無色透明液體，即順式全氫異吲哚；

所述的有機溶劑為四氫呋喃、異丙醚、甲基叔丁基醚、1，4-二氧六環、乙二醇二甲醚中的一種或多種的混合物；

所述的順式六氫鄰苯二甲酰亞胺與硼氫化鉀的摩爾比為1∶1～4；

所述的順式六氫鄰苯二甲酰亞胺與氯化鋅的摩爾比為1∶1～3。

本發明操作簡單、方便、快速，生產成本低，反應時間短，生產效率高，是順式全氫異吲哚制備上的創新，在工業上具有很大的應用價值，經濟和社會價值顯著。

附圖說明

圖1為本發明的分子反應式示意圖。

具體實施方式

以下結合實施例對本發明的具體實施方式作詳細說明。

實施例1

本發明包括以下步驟：室溫18-25℃、氮氣保護下，1000mL三頸瓶中依次加入15.3g順式六氫鄰苯二甲酰亞胺、10.4g硼氫化鉀、26.6g氯化鋅和400mL乙二醇二甲醚，室溫攪拌1小時后，升溫至90℃，攪拌反應24小時后自然冷卻至室溫，緩慢加入10mL水猝滅反應，過濾除去固體后減壓回收溶劑，所得殘余物加入50mL質量濃度為10%的氫氧化鈉水溶液加熱回流反應1小時，冷卻至室溫18-25℃后用100mL氯仿萃取6次，得有機相，將有機相合并后用無水硫酸鈉干燥后，減壓蒸除溶劑，殘余物減壓精餾后得到7.6g無色透明液體產物，即順式全氫異吲哚。

氣相色譜歸一化純度大于99%；

核磁表征數據：[¹H-NMR(CDCl₃，500MHz)δ：1.28-1.70（m,10H）,?1.91(ws,1H),2.44-2.60?(m,2H),2.75-2.88?(m,2H),;；

低分辨質譜數據：?LRMS(ESI)?m/z:126.1(M+H)]）。