[發明專利]3-(苯甲酰苯基)丙酸衍生物在治療連接蛋白CX31介導的皮膚病中的應用

有效

• 申請號: 201310487369.5
• 申請日: 2013-10-17
• 公開（公告）號: CN104546835B
• 公開（公告）日: 2019-08-27
• 發明（設計）人: 饒子和;張灼華;楊誠;陳衛強;王丹玲;張煒程;夏昆;付文華;趙佩佩
• 申請（專利權）人: 天津國際生物醫藥聯合研究院;旭和（天津）醫藥科技有限公司
• 主分類號: A61K31/423
• 分類號: A61K31/423;A61P17/00;A61P17/06
• 代理公司: 北京德恒律治知識產權代理有限公司 11409
• 代理人: 章社杲;孫征

本發明提供了3?{[2?[3?氧?(1，2?苯并異惡唑?6?基)]甲氧基]?5?[(2?羥基?4?環戊氧基苯甲酰基)]苯基}丙酸(化合物I)在制備用于治療連接蛋白CX31介導的皮膚病中的應用，其中，連接蛋白CX31介導的皮膚病包括可變性紅斑皮膚角化病或銀屑病。藥理實驗表明：化合物I的低劑量組、高劑量組均能明顯減輕銀屑病樣小鼠皮膚的皮損程度；低劑量的化合物I可以抑制小鼠血清中TNF?α的含量，進而抑制炎癥細胞浸潤，減輕炎癥反應，具有很好地治療銀屑病的效果，從而可以用于連接蛋白CX31介導的皮膚病中。

技術領域

本發明涉及藥學領域，具體而言，涉及3-{[2-[3-氧-(1，2-苯并異惡唑 -6-基)]甲氧基]-5-[(2-羥基-4-環戊氧基苯甲酰基)]苯基}丙酸化合物在制備用于治療連接蛋白CX31介導的皮膚病中的應用。

背景技術

銀屑病俗稱“牛皮癬”，是常見的以鱗屑性紅斑為臨床特征的慢性炎癥性皮膚病，發病年齡以青壯年居多，男性略多于女性。具有特征性的紅色丘疹、斑塊及銀白色鱗屑，好發于頭皮、四肢伸側，發病有明顯季節性春冬季節易復發或加重，而夏秋季節多緩解。臨床上分為尋常型銀屑病和非尋常型銀屑病兩大類型。非尋常型銀屑病包括膿疙型、關節型及紅皮病型，較為少見，約占銀屑病的5％左右。銀屑病在自然人群中的患病率為 0.1-3％。歐美國家為1％-2％。中國1984年進行大規模調查的結果為0.12％，其中北方高于南方，城市高于農村，男性高于女性。據此估計，中國銀屑病患者達150萬人以上，約60％的患者皮損少于10％體表面積。該病頑固難治，頻繁復發，催患終身，給社會、個人都帶來了沉重的精神壓力和經濟負擔。

從中醫辨證角度分析是由于營血虧損，生風生燥，肌膚失養而成。初起多因風寒風熱之邪侵犯肌膚，氣機不暢，營血失和，氣血阻滯肌膚而成；也有因濕熱蘊積，外不能宣泄，內不能利導，阻于肌表而成；病久風寒、風熱、濕熱之邪已化，氣血耗傷，血虛風燥，肌膚更失氣血之養；或因營血不足，氣血循行受阻，以致瘀阻肌表而成；或因肝腎不足，沖任失調，致使營血虧損，而使皮損復發或更加嚴重。從西醫角度分析，銀屑病皮損處由于角質層細胞堆積異常導致產生氧化皮和表皮顆粒層的減少。表皮膜被拉長，內皮血管也被擴張。其病理特征主要是以皮膚表皮超級增殖和不完全分化，可由多種因素誘發的疾病。通常認為銀屑病與免疫，遺傳，環境有很密切的關系，其病因和發病機制至今仍未完全闡明。

目前，銀屑病多歸為免疫介導的炎癥性皮膚疾病。研究發現在銀屑病皮損處有非常豐富的IL-23和IL-17細胞，IL-23和IL-17通路的過度表達解釋了銀屑素和其他一些先天性防御分子的過度生產。IL-23是結合在受體復合物上的異質二聚體的細胞因子，主要由樹突細胞和吞噬細胞產生。IL-23是Th17細胞的生長，生存和效應區所必需的。Th17細胞能夠分泌IL-17和其他的細胞因子包括IL-22。與Th1和Th2細胞相似，Th17細胞被認為參與獲得性免疫抵抗抗原。Th17聯合細胞因子IL-17和IL-22能夠誘導角化細胞抗菌β-防御素2、β-防御素-3、脂質運載蛋白和S100蛋白的表達。這些蛋白作為重要的炎癥誘導物能夠在表皮屏障功能失調時發揮作用減少皮膚感染。此外，銀屑病皮損處含有過多的Th1T細胞。Th1T細胞是由IFNγ產生并激活的，并且在角質細胞里IFNγ能夠誘導產生大量的炎癥分子。有文獻報道IFNγ能夠通過刺激DCs 產生Th17和Th22促細胞因子IL-1和IL-23。這些細胞因子能夠負反饋調節角質細胞里由TNF，Th1細胞因子，IFNγ誘導的通路。