[發明專利]三棱中肽類化合物的應用

有效

• 申請號: 201310486985.9
• 申請日: 2013-10-17
• 公開（公告）號: CN103520160A
• 公開（公告）日: 2014-01-22
• 發明（設計）人: 梁生旺;王淑美;鄧小慧;陳舒茵;劉貝;胡旭光;許亞韜
• 申請（專利權）人: 廣東藥學院
• 主分類號: A61K31/495
• 分類號: A61K31/495;A61P7/02;C07D241/08
• 代理公司: 廣州粵高專利商標代理有限公司 44102
• 代理人: 任重

技術領域

本發明涉及醫藥技術領域，更具體地，涉及一種三棱中肽類化合物的應用。

背景技術

中藥三棱為黑三棱科植物黑三棱Sparganium?stoloniferum?Buch.-Ham的干燥塊莖，首載于《本草拾遺》，現為《中國藥典》收載，其味苦、性平，入肝、脾經，具有破血行氣、消積止痛等功能。中醫除單用生品、醋制品外，常配伍莪術、黃芪等增強療效。

現代藥理研究表明，在35種常用活血化瘀藥當中，三棱的作用強度位居前10位，并被廣泛應用于心腦血管疾病，腫瘤及婦科各類疾病的治療。特別是對于子宮肌瘤、子宮內膜異位癥等婦科疑難病，三棱顯示了較強的活血破氣、消散疲瘸的治療作用，顯示了其在婦科、腫瘤、肝病及心腦血管疾病等方面的廣泛開發利用前景。

但是，三棱的化學成分復雜，含有黃酮和黃酮苷、苯丙素苷、甾體及其苷、有機酸等化合物，雖然現代化學和藥理研究已部分闡明了化學成分和臨床應用之間的聯系，但是還有很多活性成分未被找到，很多藥理研究也僅停留在提取物階段，限制了三棱化合物的進一步推廣應用。因此進一步揭示三棱中化學成分與臨床醫學應用之間的聯系，對于指導臨床用藥和新藥開發有非常重要的意義。

發明內容

本發明要解決的技術問題是填補現有三棱化合物應用技術的不足，提供三棱中肽類化合物的應用。

本發明的發明目的通過以下技術方案予以實現：

提供了一種三棱中肽類化合物在制備抗凝血和/或抗血栓藥物中的應用，所述化合物的結構式如式（Ⅰ）所示：

（Ⅰ）。

進一步地，本發明所述三棱中肽類化合物包括式（Ⅰ）所示化合物的對映體、互變異構體、生理官能衍生物或藥學上可接受的鹽。

優選地，所述三棱中肽類化合物為環-（苯丙氨酸-苯丙氨酸）[cyclo-(Phe-Phe)]。

所述化合物可以采用化學合成的方法獲得。本發明同時提供了一種提取純化方法制備得到所述化合物，包括以下步驟：?

S1.稱取三棱藥材，粉碎，加入乙醇提取，提取液經減壓回收溶劑后，得到乙醇浸膏；經過本發明不斷實驗總結得到，采用60%（v/v）的乙醇對三棱藥材提取的提取率最高，優選采用60%（v/v）的乙醇；

S2.將乙醇浸膏用水分散，用乙酸乙酯萃取，合并乙酸乙酯部分，減壓回收溶劑后，得乙酸乙酯浸膏；

S3.采用硅膠色譜柱對乙酸乙酯浸膏進行分離，以氯仿-甲醇溶劑系統進行梯度洗脫，Fr44-47合并，經硅膠柱層析細分，以氯仿-甲醇溶劑20:1、15:1、10:1系統進行梯度洗脫，?Fr5-9合并，經硅膠柱層析再細分，以15:1的氯仿-甲醇系統洗脫，Fr8-11析出白色針狀色結晶，經反復重結晶得純針狀結晶，即得化合物環-（苯丙氨酸-苯丙氨酸）。

本發明采用上述提取純化方法制備得到的化合物具有良好的抗凝血作用，可以很好地應用于制備抗血栓藥物方面。

本發明具有以下有益效果：

本發明經大量實驗總結了科學的工藝條件，采用適宜的方法從中藥三棱中首次分離得到了一種環二肽類化合物，并經過大量實驗證實了其對凝血酶原時間(prothrombin?time，?PT)、活化部分凝血激酶時間(activated?partial?thrombop?lastintime，APTT)及凝血酶時間(thrombin?time，TT)有延長趨勢，具有很好的抗凝血活性，填補了現有技術空白，為抗血栓天然藥物的開發提供了新的依據。

附圖說明

圖1為三棱有效部位的提取路線圖。

圖2為乙酸乙酯部位的粗分流程圖。

圖3為Fr44-47段的細分流程圖。

圖4本發明化合物的¹³C-NMR譜圖。

圖5本發明化合物的¹H-NMR譜圖。

圖6本發明化合物對凝血酶原時間的影響結果圖。

圖7本發明化合物對活化部分凝血酶原時間的影響結果圖。

圖8本發明化合物對凝血酶時間的影響結果圖。

具體實施方式

以下結合附圖和具體實施例來進一步說明本發明，除非特別說明本發明實施例采用的試劑為常規市購試劑，除非特別說明，采用的設備和方法為本技術領域常規的設備和方法，但并不因此限定本發明范圍。

實施例1式（Ⅱ）所示化合物的提取、分離純化和結構鑒定

1、實驗材料：

（1）藥材