[發(fā)明專利]一種鹽酸魯拉西酮的成鹽方法

無效

• 申請?zhí)枺?/td>: 201310485818.2
• 申請日: 2013-10-17
• 公開（公告）號: CN103539794A
• 公開（公告）日: 2014-01-29
• 發(fā)明（設(shè)計）人: 吳衛(wèi)忠
• 申請（專利權(quán)）人: 常州大學(xué)
• 主分類號: C07D417/12
• 分類號: C07D417/12
• 代理公司: 南京知識律師事務(wù)所 32207
• 代理人: 盧亞麗

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及一種藥物中間體的成鹽方法。具體涉及一種鹽酸魯拉西酮

(3aR,4S,7R,7aS)-2-[[(1R,2R)-2-[[4-(1,2-苯并異噻唑-3-基)哌嗪-1-基甲基]環(huán)已基]六氫-1H-4,7-甲基異吲哚-1,3-二酮鹽酸鹽制備過程中成鹽方法。

背景技術(shù)

鹽酸魯拉西酮(lurasidone?HCI)屬于非典型抗精神病藥物類，是由日本住友制藥公司（Dainipon?Sumitomo?Pharma?Co.，Ltd.）開發(fā)的一種具有雙重作用的抗精神病藥，屬于非典型抗精神病藥物類，其對5-HT2A受體和多巴胺D2受體均有高親和力，對精神病人的陽性和陰性癥狀均有顯著療效。2010年10月28日美國FDA批準上市，用于精神分裂癥患者的治療，其商品名為Latuda，推薦劑量每日1次片劑，用于精神分裂癥患者的一線治療。其結(jié)構(gòu)式如下式Ⅰ：

鹽酸魯拉西酮商品名Latuda，屬化藥注冊分類3.1類，目前國內(nèi)只有進口申請，尚無廠家申報。美國專利US5532372,2013年到期，但未見到在國內(nèi)的專利申請。美國專利US5532372中報道具體的合成條件，是在丙酮成鹽，收率85%，含量99.5%。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明所要解決的技術(shù)問題是在鹽酸魯拉西酮的合成過程中，提供一種反應(yīng)條件簡單、原料便宜易得、收率高、成本低的成鹽方法。

本發(fā)明提供了一種鹽酸魯拉西酮式Ⅰ的成鹽方法，是以異丙醇為成鹽溶劑，式II化合物（(3aR,4S,7R,7aS)-2-[(1R,2R)-2-[4-(1,2-苯并異噻唑-3-基)哌嗪-1-基甲基]環(huán)已基]六氫-1H-4,7-甲基異吲哚-1,3-二酮）和鹽酸成鹽反應(yīng)得到鹽酸魯拉西酮；該方法的化學(xué)反應(yīng)式如下：

具體步驟是：將式Ⅱ的化合物和它6-12倍質(zhì)量的異丙醇，升溫至全溶后，降溫至60-70℃，開始滴加0.1-2倍式Ⅱ質(zhì)量的2-8%（體積分數(shù)）鹽酸，15分鐘內(nèi)滴加完畢，控制pH值在4.0-6.0之間，攪拌30分鐘后加入少量活性炭，攪拌30分鐘，趁熱過濾，濾液緩慢降溫至3-8℃，并保溫攪拌1.0小時過濾，濾餅用少量的冰異丙醇洗滌，85-90℃下減壓干燥，得到鹽酸魯拉西酮（式Ⅰ）。收率95.5%，含量99.8%。

本發(fā)明收率大于95%，含量99.8%；。同時溶劑回收率93%，安全性好，適合工業(yè)化生產(chǎn)。

具體實施方式

實施例

通過以下實施例對本發(fā)明作進一步的闡述。

(3aR,4S,7R,7aS)-2-[(1R,2R)-2-[4-(1,2-苯并異噻唑-3-基)哌嗪-1-基甲基]環(huán)已基]六氫-1H-4,7-甲基異吲哚-1,3-二酮鹽酸鹽（式Ⅰ）的制備

在250mL的四口瓶內(nèi)，投入23g式Ⅱ的化合物（自制）和其6-12倍質(zhì)量的異丙醇，升溫至全溶后，降溫至60-70℃，開始滴加0.1-2倍式Ⅱ質(zhì)量的體積百分濃度為2-8%的鹽酸，15分鐘內(nèi)滴加完畢，控制pH值在4.0-6.0之間，攪拌30分鐘后加入少量活性炭，攪拌30分鐘，趁熱過濾，濾液緩慢降溫至3-8℃，并保溫攪拌1.0小時過濾，濾餅用少量的冰異丙醇洗滌，85-90℃下減壓干燥，得到23.6g鹽酸魯拉西酮（式Ⅰ），收率95.5%，含量99.8%（含量委托江蘇省常州藥品檢驗所檢測）。IR：3066（=C-H),2936(-C-H),2258(-N-C=H),1761（-C=O）,1589(-C=C-),1563(-C-N-),1430(-C-H),778(=C-H)cm-1；MS(m/z)：530.26(M+)；H-NMR譜圖：(500MHz,CDCl3)δ:97（1H，m）、1.00（1H，m）、1.13（1H，m）、1.16（1H，m）、1.18（1H，m）、1.23（1H，m）、1.32（2H，m）、1.51（1H，m）、1.55（1H，m）、1.56（2H，m）、1.60（2H，m）1.76（1H，m）、2.14（1H，m）、2.50（2H，m）、2.69（2H，m）、3.46（1H，m），3.27（1H，m）、3.61（1H，m），3.33（1H，m）、3.53（1H，m），3.34（1H，m）、3.57（1H，m）、3.61（1H，m）、3.64（1H，m）、3.75（1H，m）、4.05（2H，m）、7.48（1H，t）、7.59（1H，t）、8.10（1H，d）、8.13（1H，d）、10.88（1H，br）；UV：231.0；元素分析(C₂₈H₃₇ClN₄O₂S)理論值（實測值，%）：C63.5（63.6）,H7.0（6.9）,N10.6(10.4)；均與對照品一致）。