[發明專利]無水氨芐西林的制備方法

有效

• 申請號: 201310484718.8
• 申請日: 2013-10-16
• 公開（公告）號: CN103467493A
• 公開（公告）日: 2013-12-25
• 發明（設計）人: 左麗華;嚴正人;桑曉民;魏鵬
• 申請（專利權）人: 華北制藥集團先泰藥業有限公司
• 主分類號: C07D499/68
• 分類號: C07D499/68;C07D499/04
• 代理公司: 石家莊國域專利商標事務所有限公司 13112
• 代理人: 蘇艷肅

技術領域

本發明涉及醫藥制備技術領域，具體地說是一種無水氨芐西林的制備方法。?

技術背景

無水氨芐西林是注射用氨芐西林鈉原料藥的重要制備前體，所以無水氨芐西林質量的好壞直接關系著注射用氨芐西林鈉的藥品質量與安全。目前市售無水氨芐西林產品多采用無機鹽干燥工藝，產品存在脫水不徹底，水分含量高達1%，重金屬離子容易超標等問題，嚴重影響醫藥中間體無水氨芐西林的質量與安全；并且此種工藝容易造成生產現場堆積臟亂的狀況，導致其與新版GMP要求相矛盾。?

發明內容

本發明的目的就是要提供一種無水氨芐西林的制備方法，以確保證產品質量，簡化操作過程，使生產工藝更易于控制。?

本發明的目的是這樣實現的：?

無水氨芐西林的制備方法包括以下幾個步驟：

①將氨芐西林三水酸攪拌狀態下加入脫水溶媒，升溫至55-65℃，保溫30-40分鐘后冷卻至30-40℃；?

②分離，再用洗滌溶媒洗滌后再次分離；

③真空干燥：干燥溫度45-50℃，真空度大于-0.075MPa，干燥時間40-60分鐘；

所述脫水溶媒為無水甲醇、含水0-4wt%的乙醇或含水0-13?wt%的異丙醇中的一種。

所述氨芐西林三水酸與所述脫水溶媒的投料比為20-35kg∶100L。?

所述第①步中優選升溫至55-60℃。?

所述洗滌溶媒為丙酮。?

本方法打破了傳統的脫水方式，采用溶媒共熱通過溫度控制達到除去氨芐西林分子間的結晶水，此種工藝得到的無水氨芐西林脫水徹底，形成規則的白色針狀晶體，與市面上采購的無定型粉末無水氨芐西林相比，有易溶解、成鹽速度快、性質穩定的優點，從而提高了醫藥中間體的無水氨芐西林的安全性與穩定性；另外作為有一定固定形態的晶體，更有利于分裝，解決了無定型粉末由于靜電作用導致易于飛散而難于分裝的問題。本方法工藝簡單、適應性強，對外界條件要求低（如溫濕度等），而且操作方便，生產現場規整，利于規模化生產。另外，本方法用于無水氨芐西林不僅具有安全有效，穩定性高的優點，而且因溶媒易于回收，使得整個工藝具有成本低、經濟性好的技術效果。?

附圖說明

圖1是本發明實施例2所制樣品的液相檢測數據。?

圖2是本發明實施例5所制樣品的液相檢測數據。?

圖3是本發明實施例2所制樣品的晶形照片。?

具體實施方式

實施例1?

無水氨芐西林的制備方法如下：

①在搪瓷罐中加入氨芐西林三水酸300kg攪拌，再加入1000L回收異丙醇（含水13?wt%）混勻；

②上述搪瓷罐于水浴中加熱至50℃，加熱回流攪拌40分鐘；通冷水冷卻至室溫，離心分離；將離心得到的固體用丙酮浸泡洗滌約3分鐘，繼續離心壓實；

③中空干燥40-60分鐘，溫度控制在45-50℃，真空度＜-0.075MPa，期間翻動1-2次。

實施例2?

基本工藝同實施例1，區別在于第②步中水浴加熱至55℃。

實施例3?

基本工藝同實施例1，區別在于第②步中水浴加熱至60℃。

實施例4?

基本工藝同實施例1，區別在于第②步中水浴加熱至65℃。

實施例1-4脫水效果測試數據?

本工藝脫水溫度在55℃以上均可完成脫水。由上述測試數據可以看出，脫水溫度在55℃-65℃脫水率可低到0.15%到0.3%。

實施例5?

基本工藝同實施例1，區別在于第②步中水浴加熱至70℃。

通過液相跟蹤檢測實施例2和實施例5所制樣品,考察55℃和70℃兩種脫水溫度對于無水氨芐西林雜質的影響情況：?

根據液相檢測數據分析：55℃條件下無水氨芐西林的百分含量大于99.3%，70℃條件下無水氨芐西林的百分含量約為為98.9%。其中變化較大的兩個雜質峰分別為26分鐘的閉環二聚物峰和31.5分鐘的開環三聚物峰。（主要影響氨芐西林過敏反應的就是聚合物，包括二聚物和三聚物，其他雜質變化不明顯，均在萬分之五左右，可以忽略）具體數據見圖1和圖2。

實施例6?

①在搪瓷罐中加入氨芐西林三水酸300kg攪拌，再加入1000L含水4wt%的乙醇混勻；

②上述搪瓷罐盤管中通入熱水熱至55-60℃，加熱回流攪拌40分鐘；通冷水冷卻至室溫，離心分離；將離心得到的固體用丙酮浸泡洗滌約3分鐘，繼續離心壓實；