[發(fā)明專利]磷酸膽堿偶聯(lián)物和相應(yīng)抗體

有效

• 申請?zhí)枺?/td>: 201310484529.0
• 申請日: 2005-04-15
• 公開（公告）號: CN103743898B
• 公開（公告）日: 2019-02-05
• 發(fā)明（設(shè)計）人: 烏爾夫.德費爾;約翰.弗羅斯特加德
• 申請（專利權(quán)）人: 阿瑟拉生物技術(shù)公司
• 主分類號: G01N33/543
• 分類號: G01N33/543;G01N33/92;G01N33/68
• 代理公司: 北京市柳沈律師事務(wù)所 11105
• 代理人: 閔丹

本發(fā)明提供了一種測定抗磷酸膽堿自身抗體、尤其是抗磷酸膽堿的IgM自身抗體，從而鑒定有患缺血性心血管疾病風(fēng)險的患者的方法。本發(fā)明提供了一種藥物組合物，其包含磷酸膽堿偶聯(lián)物(主動免疫)或特異性針對磷酸膽堿偶聯(lián)物的抗體制劑，例如單克隆抗體(被動免疫)，本發(fā)明還提供了用這些組合物作為主動免疫或被動免疫的免疫原治療或預(yù)防動脈粥樣硬化的用途。

本申請是國際申請日為2005年04月15日的申請?zhí)枮?00580019701.9的中國發(fā)明專利申請“磷酸膽堿偶聯(lián)物和相應(yīng)抗體”的分案申請。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及動脈粥樣硬化和缺血性心血管疾病的治療和風(fēng)險評估領(lǐng)域。

背景技術(shù)

動脈粥樣硬化是一種慢性疾病，引起大動脈和中等大小動脈的最內(nèi)層(內(nèi)膜)增厚。它使血流緩慢，并可以在由受感染血管供血的器官中引起缺血和組織破壞。動脈粥樣硬化是導(dǎo)致心肌梗塞等心血管疾病、中風(fēng)和外周動脈疾病的主要原因。它是西方國家的主要死因，預(yù)計不出二十年，將成為全球最主要的死亡原因。

這種疾病始于血管的細(xì)胞外基質(zhì)中積累脂蛋白，主要是低密度脂蛋白(LDL)。這些LDL顆粒聚集并發(fā)生氧化。氧化后的LDL具有促炎特性和毒性，引起血管損傷。動脈粥樣硬化在很多方面代表了對這種損傷的一種反應(yīng)，包括炎癥和纖維變性。

1989年，Palinski及其同事鑒定出人體內(nèi)抗氧化型LDL的循環(huán)自身抗體。這一發(fā)現(xiàn)提示，動脈粥樣硬化可能是由抗氧化型脂蛋白的免疫反應(yīng)引起的自身免疫病。同一時期，多個實驗室開始尋找抗氧化型LDL抗體滴度與心血管疾病之間的關(guān)系。但這些研究沒有得出明確的結(jié)論。目前已經(jīng)有針對氧化型LDL表面眾多不同表位的多種抗體，但這些表位的結(jié)構(gòu)尚不清楚。因此，術(shù)語氧化型LDL抗體是指多種不同抗體的未知混合物，而不是指一種特殊的抗體。

眾所周知，動脈硬化病灶存在持續(xù)炎癥，其特征是免疫活性細(xì)胞被活化，產(chǎn)生炎性細(xì)胞因子。已經(jīng)確認(rèn)的風(fēng)險因素，例如高血壓、血脂、糖尿病和吸煙都很可能促進這種炎癥反應(yīng)，但這種現(xiàn)象的發(fā)生機制尚不明確，存在多種互不相干的排他性可能性。已經(jīng)有人提出多種可以引起該免疫反應(yīng)的自身抗原，包括氧化型低密度脂蛋白(oxLDL)和熱休克蛋白(HSP)^2,3。有關(guān)免疫反應(yīng)在動脈粥樣硬化中的作用的現(xiàn)有信息提示一種復(fù)雜的關(guān)系。其中一種情況是，在動物模型中進行免疫接種，以便影響動脈粥樣化的形成。當(dāng)使用HSP時，動脈粥樣硬化增加，當(dāng)以oxLDL作為抗原時，動脈粥樣硬化減少^4,5。

aOxLDL在人類疾病中的作用似乎比較復(fù)雜。此前有人證實，aOxLDL在健康對照人群中的水平高于臨界高血壓(borderline hypertension，一種早期心血管疾病⁶)人群。近期研究與該發(fā)現(xiàn)是一致的^7,8。另一方面，有多位研究者報道，aOxLDL在人類心血管疾病(CVD)中升高，尤其是在晚期疾病中^2,3,9,10。實例之一是系統(tǒng)性紅斑狼瘡(SLE)以及與CVD極高風(fēng)險有關(guān)的自身免疫病。有CVD病史的SLE-患者aOxLDL水平明顯升高¹¹。這些在某種程度上相互矛盾的結(jié)果可能主要是由于：LDL-氧化的不同方法和狀態(tài)在抗原性方面產(chǎn)生差異。疾病階段和風(fēng)險系數(shù)變化譜都傾向于與抗體水平相關(guān)。

氧化型低密度脂蛋白(oxLDL)本身具有多種促炎特性，包括活化T細(xì)胞^12,13，單核細(xì)胞/巨噬細(xì)胞和內(nèi)皮細(xì)胞^14-16。OxLDL還在來自動脈粥樣硬化病灶的免疫活性細(xì)胞中促進炎癥¹⁷。但要注意，oxLDL也可以緩解急性炎癥反應(yīng)，并替代促進更低級的慢性炎癥，這在動脈粥樣硬化中可見¹⁸。有趣的是，oxLDL的多種生物學(xué)活性是由oxLDL中的血小板活化因子(PAF)-樣脂質(zhì)引起的^19-21。