[發明專利]一種釕配合物在制備抗腫瘤藥物中的應用

無效

• 申請號: 201310483898.8
• 申請日: 2013-10-16
• 公開（公告）號: CN103599127A
• 公開（公告）日: 2014-02-26
• 發明（設計）人: 巢暉;王金全;計亮年
• 申請（專利權）人: 中山大學
• 主分類號: A61K33/24
• 分類號: A61K33/24;A61P35/00
• 代理公司: 廣州粵高專利商標代理有限公司 44102
• 代理人: 謝敏楠

技術領域

本發明屬于抗腫瘤藥物技術領域，具體涉及一種釕配合物在制備抗腫瘤藥物中的應用。

背景技術

傳統的化療藥物由于具有卓越的細胞毒性，使化療成為目前臨床治療腫瘤疾病的重要手段，但是由于其對于正常細胞和腫瘤細胞的差異識別能力不強，造成在臨床應用中對腫瘤患者產生嚴重的毒副作用，這是導致中斷治療和治療失敗的主要原因。所以，研發靶向性強、毒副作用低的抗腫瘤藥物顯得愈發迫切。

釕（Ruthenium）配合物和其他金屬抗癌藥物相比，具有更高的細胞毒性和更小的毒副作用，呈現出廣闊的發展前景，尤其是三種釕配合物已經進入Ⅱ期（NAMI-A）或Ⅰ期臨床研究(KP1019和IndCR)，所以對于釕配合物進行各種設計改造，進一步增強其抗腫瘤活性及靶向性已成為國內外的研究熱點。

腫瘤細胞與正常細胞的線粒體無論在結構上還是功能上都存在較大差異，主要表現在線粒體能量代謝、膜電位及通透性、線粒體內ROS水平等幾方面，腫瘤細胞由于發生較為廣泛的變異而更容易受線粒體損傷的影響，許多研究巧妙利用這些特點使線粒體靶向藥物成為近年抗腫瘤藥物的新的設計方向（Simone?Fulda,?Nature?Reviews?Drug?Discovery,?2010,?9:447-464.）。大部分正常細胞生成ATP的主要方式是氧化磷酸化，而腫瘤細胞由于快速增殖而傾向于發生糖酵解來提供更多的能量，脫氧葡萄糖（2-Deoxy-d-glucose），奧利司他（Orlistat）等可由不同途徑抑制線粒體的能量代謝最終導致腫瘤細胞凋亡。與正常細胞相比，某些癌細胞中的線粒體膜電位異常升高，氯尼達明（Lonidamine），奧利默森（Oblimersen），白藜蘆醇?（Resveratrol）等藥物可以通過直接使線粒體的膜電位消散，或者通過調節bcl-2?及?Bax等與線粒體膜通透性密切相關的凋亡蛋白家族，最終導致線粒體基質的滲透性膨脹而誘導腫瘤細胞凋亡。另外腫瘤細胞特別是腫瘤干細胞線粒體ROS水平明顯偏低，甲萘醌(menadione),?釓莫特沙芬(motexafin?gadolinium),?拉帕醌(lapachone)，銀膠菊內酯(parthenolide)?等藥物皆是通過在線粒體中產生過量的ROS或者抑制SOD的活性來誘導腫瘤細胞凋亡（Vladimir?Gogvadze,?Trends?in?Cell?Biology,2008,?18?(4):165-173.）。

綜上所述，直接作用在線粒體的抗腫瘤藥物有避開傳統化學治療抵抗機制的潛力，可以用于耐藥腫瘤的治療；而利用腫瘤細胞和正常細胞線粒體的差異也使得線粒體靶向藥物的毒副作用明顯降低,從而達到增效減毒的抗腫瘤藥物的臨床應用需求。

發明內容

本發明的發明目的在于提供一種釕配合物在制備抗腫瘤藥物中的應用。

本發明的上述目的通過如下技術方案予以實現：

一種釕配合物在制備抗腫瘤藥物中的應用，所述釕配合物為手性分子中的Δ構型，其陽離子結構式為：

，陰離子為ClO₄^-。

所述釕配合物合成方法參考：J.?G.?Liu,?B.?H.?Ye,?Q.?L.?Zhang,?X.?H.?Zou,?Q.?X.?Zhen,?X.?Tian?and?L.?N.?Ji,?J.?Biol.?Inorg.?Chem.,?2000,?5,?119-128。

所述釕配合物為一手性分子中的Δ構型，其化學結構式為：Δ-[Ru(bpy)₂(HPIP)](ClO₄)₂，其中HPIP為：2-羥基苯基咪唑并[4,5–f]鄰菲咯啉（2-(2-Hydroxyphenyl)?imidazo?[4,5-f][1,10]?phenanthroline）。所述釕配合物以金屬釕作為中心離子，具有剛性八面體空間結構，分子中有兩個聯吡啶基團作為輔助配體。

優選地，所述腫瘤為卵巢腫瘤、乳腺腫瘤、肝腫瘤或肺腫瘤。

優選地，所述腫瘤的細胞株為HeLa、A-549、BEL-7402、HepG2、MCF-7或順鉑耐藥株CP/R-A549。

更優選地，所述腫瘤的細胞株為A-549。

所述抗腫瘤為通過線粒體凋亡途徑誘導腫瘤細胞凋亡。

所述釕配合物具有紅色熒光，進入細胞后通過細胞器共定位研究發現該配合物能特異靶向腫瘤細胞線粒體。