[發明專利]一種手性螺萘醌并吡喃羥吲哚化合物的制備方法

有效

• 申請號: 201310483778.8
• 申請日: 2013-10-16
• 公開（公告）號: CN103554117A
• 公開（公告）日: 2014-02-05
• 發明（設計）人: 王興旺;潘鋒鋒
• 申請（專利權）人: 蘇州大學張家港工業技術研究院
• 主分類號: C07D491/107
• 分類號: C07D491/107
• 代理公司: 蘇州創元專利商標事務所有限公司 32103
• 代理人: 陶海鋒

技術領域

本發明涉及萘醌并吡喃類有機化合物的制備，具體涉及一種手性螺萘醌并吡喃羥吲哚化合物的制備方法。

背景技術

萘醌并吡喃結構類化合物被發現具有廣譜的抗菌、抗癌活性，是許多天然產物和現代藥物的核心片段,?如α-拉帕醌、β-拉帕醌、美達霉素等，廣泛用于多種疾病的治療。吲哚酮是一種含氮的芳香雜環有機化合物，具有雙環結構，它由一個苯環并上一個五元氮雜環，是重要的醫藥和農藥中間體。吲哚-2-酮類衍生物在醫藥中做為藥效基團有著廣泛的應用。螺萘醌并吡喃羥吲哚化合物含有萘醌、吡喃和羥吲哚結構單元，作為藥效化合物及其合成中間體具有重要意義。

2009年，Bazgir,?A.等在以對甲苯磺酸為催化劑，水作溶劑的條件下，用靛紅、丙二腈和2-羥基-1,?4-萘醌為原料，三組分一鍋法合成了消旋體螺萘醌并吡喃羥吲哚化合物；但是該反應需要在100℃的條件下進行，而且適用底物范圍較窄（參見：Ghahremanzadeh,?R.;?Amanpour,?T.;?Bazgir,?A.,?J.?Heterocycl.?Chem.?2009,?46,?1266-1270?）。

現有技術能夠制備消旋體螺萘醌并吡喃羥吲哚化合物，但由于很多天然產物和藥物中間體都是手性分子，而現有技術只提供了消旋產物的制備，且需要較大量的催化劑，并且反應條件苛刻，需要很高的反應溫度。另外，現有的方法底物適用范圍窄。

因此尋找一種反應條件溫和、操作簡單、收率高、對映選擇性優秀的有機小分子催化體系制備手性螺萘醌并吡喃羥吲哚化合物是很有必要的。

在有機合成領域，通過不對稱有機小分子催化的串聯反應由于僅用少量的手性催化劑就可獲得大量新的活性物質而成為最有效、有經濟價值的合成手性化合物的方法。先前，開發最多的催化體系為過渡金屬催化劑，但是由于在藥物合成中，最終產品不允許有痕量的有害金屬元素，所以近幾年以不含金屬的低分子量有機小分子催化的不對稱合成反應得到了迅猛的發展。

發明內容

本發明的目的是提供一種手性螺萘醌并吡喃羥吲哚化合物的制備方法。

為達到上述發明目的，本發明采用的技術方案是：?

一種手性螺萘醌并吡喃羥吲哚化合物的制備方法，所述制備方法為：以2-羥基-1,?4-萘醌化合物、靛紅丙二腈化合物為反應物，以二氫化奎寧硫脲為催化劑，在極性為2～3的有機溶劑中，室溫～40℃下反應得到產物手性螺萘醌并吡喃羥吲哚化合物；所述2-羥基-1,?4-萘醌化合物與靛紅丙二腈化合物的摩爾比為1∶1；

所述靛紅丙二腈化合物為靛紅化合物與丙二腈的縮合產物，其中，所述靛紅化合物為靛紅、4-氯靛紅、4-溴靛紅、5-氟靛紅、5-氯靛紅、5-甲基靛紅、5-甲氧基靛紅、5-硝基靛紅、5，6-二氟靛紅、6-氯靛紅、6-溴靛紅、7-氟靛紅、7-三氟甲基靛紅、N-芐基靛紅、N-烯丙基靛紅、N-甲氧甲基靛紅、N-乙酰基靛紅、4-氯-N-烯丙基靛紅、4-溴-N-烯丙基靛紅、5-氯-N-烯丙基靛紅、5-溴-N-烯丙基靛紅、6-氯-N-烯丙基靛紅或者7-氯-N-烯丙基靛紅；

所述手性螺萘醌并吡喃羥吲哚化合物的結構式為：

其中，R¹為氟、氯、溴、甲基、甲氧基、硝基、三氟甲基中的一種；R²為芐基、烯丙基、甲氧甲基或乙酰基中的一種；R³為氫或甲基。

上述技術方案中，所述有機溶劑為乙醚或者甲苯。

所述反應時間為3小時～72小時。

上述技術方案中，所述催化劑的用量為靛紅丙二腈化合物摩爾量的2.5?%～10?%。

上述技術方案中，反應過程包括向反應瓶中依次加入二氫化奎寧硫脲、2-羥基-1,?4-萘醌以及靛紅丙二腈化合物，再加入溶劑進行反應，用TLC檢測反應進程，反應結束后，粗產物通過簡單的柱層析（洗脫劑優選為體積比為1∶2～5的乙酸乙酯/石油醚混合溶液以及體積比40∶1的二氯甲烷/甲醇混合溶液）或者抽濾后經過乙醚洗滌即可得到目標產物手性螺萘醌并吡喃羥吲哚化合物。

上述技術方案中，所述催化劑的化學結構式如下:

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上述技術方案中，所述2-羥基-1,?4-萘醌的化學結構式如下: