[發(fā)明專利]一種倍氯米松雙丙酸酯的合成方法

有效

• 申請?zhí)枺?/td>: 201310483525.0
• 申請日: 2013-10-16
• 公開（公告）號(hào): CN104558082B
• 公開（公告）日: 2018-01-23
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 韓昆穎;孫亮
• 申請（專利權(quán)）人: 天津金耀集團(tuán)有限公司
• 主分類號(hào): C07J5/00
• 分類號(hào): C07J5/00
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

發(fā)明領(lǐng)域

本發(fā)明涉及一種以倍氯米松11,17，21-三丙酸酯為原料，通過葡萄糖酸水溶液制備倍氯米松雙丙酸酯合成方法。

背景技術(shù)

倍氯米松雙丙酸酯（CAS：5534-09-8）是一種常見的糖皮質(zhì)激素藥物，具體結(jié)構(gòu)如下，可以制成膏劑、吸入劑等多種劑型，用以治療皮膚病、哮喘、鼻炎等。

倍氯米松雙丙酸酯由英國葛蘭素史克公司最先研制成功，1980年6月得到美國FDA的批準(zhǔn)后上市，已載入英國藥典、美國藥典、歐洲藥典、日本藥局方和中國藥典。由于雙丙酸倍氯米松氣霧制劑在控制變應(yīng)性鼻炎癥狀和治療哮喘方面比口服藥物更為有效和經(jīng)濟(jì)。1986年日本帝人公司開發(fā)了雙丙酸倍氯米松鼻噴霧劑。1996年先靈葆雅公司開發(fā)了用于哮喘治療的氣霧劑，商品名為Vanceril，2000年銷售額達(dá)1.27億美元。在國內(nèi)，自1992年準(zhǔn)葛蘭素重慶制藥有限公司生產(chǎn)丙酸倍氯米松氣霧劑后，1994年廣州東康藥業(yè)也獲得氣霧劑批文，至今已下達(dá)了14個(gè)批文號(hào)。現(xiàn)在，上海信誼、上海天平制藥、上海復(fù)星朝暉、廣州何濟(jì)公、山東魯抗辰欣等多個(gè)廠家都能生產(chǎn)雙丙酸倍氯米松制劑。

雙丙酸倍氯米松雙丙酸酯的局部抗炎作用相當(dāng)強(qiáng)大，是地塞米松的數(shù)倍。這是由于雙丙酸倍氯米松含有l(wèi)，2-雙鍵，9α-氯，11β-羥基，16β-甲基和17，21-兩個(gè)丙酸酯基等官能團(tuán)，其中二丙酸酯基的引入有助于增加甾體脂溶性，不容易被生物體降解。

倍氯米松雙丙酸酯的合成技術(shù)在上世紀(jì)六、七十年代就已經(jīng)有科學(xué)家進(jìn)行研究，例如BE649171、BE827275、NL7503788等文獻(xiàn)，但是自從1987年公開的US4655971后就沒有進(jìn)一步的發(fā)展。倍氯米松雙丙酸酯中涉及的二丙酸酯基的引入的方法，通常采用以下三種方法為主：第一種方法是引入17α-丙酸酯，再對(duì)11位羥基進(jìn)行保護(hù)，再引入21位丙酸酯，在對(duì)11位羥基脫保護(hù)。第二種方法利用原丙酸三乙酯與17α，2l-二羥基反應(yīng)生成原丙酸酯，在醋酸存在下水解成為17α-丙酸酯，再引入21-丙酸酯。第三種方法在9,11位基團(tuán)為雙鍵或環(huán)氧的中間體基礎(chǔ)上，將21羥基用丙酸酐保護(hù)后改造9，11位的基團(tuán)，引入11-羥基，9-氯，然后引入17α-丙酸酯。

其實(shí)合成酯的方法有更為簡便的方法，例如醇與酸、酸酐或酰氯反應(yīng)均可以直接得到相應(yīng)的酯。

不使用更為簡便的方法的原因主要是由于倍氯米松（CAS：4419-39-0）在11,17,21位分別存在羥基基團(tuán)，同時(shí)進(jìn)行酯化反應(yīng)時(shí)造成3個(gè)羥基同時(shí)酯化，并且無法在17,21位酯基保留的條件下，選擇性的將11位酯基水解。正是由于上述這個(gè)不可避免的技術(shù)難題，所以倍氯米松雙丙酸酯中涉及的二丙酸酯基的引入的方法才采用了上述更復(fù)雜的合成路線。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明涉及一種以倍氯米松11,17，21-三丙酸酯為原料，在有機(jī)溶劑中與葡萄糖酸水溶液或可以在水中轉(zhuǎn)化為葡萄糖酸的酯的水溶液反應(yīng)制備倍氯米松雙丙酸酯合成方法。我們經(jīng)過不斷的研究，驚奇地發(fā)現(xiàn)，倍氯米松在有機(jī)溶劑和特定的催化劑條件下與丙酸酐或丙酰氯反應(yīng)，可以得到倍氯米松11,17，21-三丙酸酯，倍氯米松11,17，21-三丙酸酯通過與葡萄糖酸水溶液反應(yīng)可以選擇性的水解11位的丙酸酯，得到倍氯米松雙丙酸酯。

一種制備倍氯米松雙丙酸酯的方法，其特征是式1化合物在有機(jī)溶劑中加入葡萄糖酸水溶液或可以在水中轉(zhuǎn)化為葡萄糖酸的酯的水溶液，攪拌反應(yīng)，得到倍氯米松雙丙酸酯，其中式1化合物與葡萄糖酸或可以在水中轉(zhuǎn)化為葡萄糖酸的酯的摩爾比為1:1-10，

所述的一種制備倍氯米松雙丙酸酯的方法，其特征是所述式1化合物與葡萄糖酸或可以在水中轉(zhuǎn)化為葡萄糖酸的酯的摩爾比為1:2-8。

所述的一種制備倍氯米松雙丙酸酯的方法，其特征是所述式1化合物與葡萄糖酸或可以在水中轉(zhuǎn)化為葡萄糖酸的酯的摩爾比為1:2-5。

所述的一種制備倍氯米松雙丙酸酯的方法，其特征是所述葡萄糖酸水溶液或可以在水中轉(zhuǎn)化為葡萄糖酸的酯的水溶液的含量為1%至飽和溶液。

所述的一種制備倍氯米松雙丙酸酯的方法，其特征是所述葡萄糖酸水溶液或可以在水中轉(zhuǎn)化為葡萄糖酸的酯的水溶液的含量為50%。

所述的一種制備倍氯米松雙丙酸酯的方法，其特征是反應(yīng)溫度為20-80℃。

所述的一種制備倍氯米松雙丙酸酯的方法，其特征是反應(yīng)溫度為30-50℃。