[發(fā)明專利]注射用鹽酸氨溴索組合物凍干粉針

無效

• 申請?zhí)枺?/td>: 201310482298.X
• 申請日: 2013-10-15
• 公開（公告）號: CN103536562A
• 公開（公告）日: 2014-01-29
• 發(fā)明（設(shè)計）人: 汪六一;汪金燦;韓丹
• 申請（專利權(quán)）人: 海南衛(wèi)康制藥（潛山）有限公司
• 主分類號: A61K9/19
• 分類號: A61K9/19;A61K31/137;A61K47/36;A61P11/10
• 代理公司: 安徽信拓律師事務(wù)所 34117
• 代理人: 鞠翔

技術(shù)領(lǐng)域：

本發(fā)明涉及藥品及藥品制造技術(shù)領(lǐng)域，尤其涉及一種注射用鹽酸氨溴索組合物凍干粉針。

背景技術(shù)：

鹽酸氨溴索(ambroxolhydrochloride)又名鹽酸溴環(huán)己胺醇，為溴己新的體內(nèi)活性代謝物，是新一代黏痰溶解劑，臨床上主要用于治療急、慢性呼吸道疾患，特別是慢性支氣管炎的祛痰治療，可顯著改善排痰和呼吸狀況。鹽酸氨溴索最早于20世紀80年代初在德國上市，后來在法國、意大利、日本、西班牙等許多國家陸續(xù)上市。

目前氨溴索上市劑型有口服溶液、片劑、膠囊。鹽酸氨溴索的口服劑型崩解時間較長，兒童、老人吞咽困難，患者服用不方便、依從性差等影響了鹽酸氨溴索治療作用的發(fā)揮。臨床應(yīng)用中發(fā)現(xiàn)個別患者用藥后有胃部不適，偶見血清轉(zhuǎn)氨酶升高，過量服用可致高氯性酸中毒，低血鉀及低血鈉。由于其有活躍的-0H基，穩(wěn)定性很差，對濕熱比較敏感。由于受pH、溫度、濕度、氧化等因素影響，含量下降，有關(guān)物質(zhì)增加。上市品普遍存在溶解、稀釋時變色和沉淀等不穩(wěn)定性問題。

殼聚糖是甲殼素脫N-乙酰基的產(chǎn)物，結(jié)構(gòu)與纖維素十分相似，在弱酸溶劑中易于溶解，特別值得指出的是溶解后的溶液中含有氨基，這些氨基通過結(jié)合負電子來抑制黏液腺。殼聚糖呈弱堿性，有很強的親水性，可與鹽酸和醋酸等無機或有機酸合成鹽。殼聚糖的很多生理活性使其在醫(yī)藥領(lǐng)域有著廣泛的應(yīng)用。

殼聚糖納米粒能裂解痰中的粘多糖纖維素，使痰的粘度下降而易于咳出，作為一種藥物載體具有緩釋和靶向作用且具有祛痰性，對多種黏液腺分泌都有一定的抑制作用，但目前臨床上還沒有含殼聚糖納米粒的藥物劑型。

發(fā)明內(nèi)容：

本發(fā)明的一個目的是提供一種注射用鹽酸氨溴索凍干粉組合物，該組合物主藥為：鹽酸氨溴索，殼聚糖納米粒。

本發(fā)明所要解決的技術(shù)問題采用以下技術(shù)方案來實現(xiàn)。

本發(fā)明提供鹽酸氨溴索組合物，該組合物的處方由鹽酸氨溴索、殼聚糖納米粒、注射用水構(gòu)成，其特征在于：殼聚糖納米粒可以作為鹽酸氨溴索的骨架劑、增溶劑、增效劑（殼聚糖納米粒本身具有一定的祛痰活性，與鹽酸氨溴索組合后起到協(xié)同祛痰作用）。

一種注射用鹽酸氨溴索組合物凍干粉針，其特征在于，包含以下重量份的原料成分：

鹽酸氨溴索????7.56～9.67份

殼聚糖納米粒??5.14～6.95份

注射用水??????84.25～89.91份

本發(fā)明提供一種注射用鹽酸氨溴索組合物凍干粉針的制備方法，其特征在于，包括如下步驟：

（一）殼聚糖納米粒的制備：

1）將殼聚糖粉末粉碎后經(jīng)過100目篩網(wǎng)過篩；

2）稱取100g的殼聚糖粉末在室溫下（20℃）加入0.1mol/l乙酸溶液40L，磁力攪拌，使殼聚糖完全溶解,得殼聚糖乙酸溶液(C=2.5g/L)；

3）用1%NaOH調(diào)節(jié)pH=5.0；

4）攪拌下加入1%三聚磷酸鈉1667g至殼聚糖乙酸溶液中，使殼聚糖/三聚磷酸鈉質(zhì)量比為6:1，通過陰陽離子的靜電作用交聯(lián)成納米粒；

5）將上述膠體溶液4℃高速離心（18000r/min）30min，收集下層沉淀，用純水洗滌3次后，冷卻后真空干燥（30℃以下）得到殼聚糖納米粒，水分低于2%，粒徑≤100nm，zeta電位約為15mv；

（二）注射用鹽酸氨溴索組合物凍干粉針的制備：

1）將處方量的殼聚糖納米粒緩慢加入到處方量的注射用水中，邊加入邊攪拌至溶解；

2）加入處方量的鹽酸氨溴索并攪拌溶解至澄清；

3）用磷酸二氫鈉和磷酸氫二鈉的緩沖鹽調(diào)pH至5.1，加入0.1%的活性炭攪拌30分鐘，濾除活性炭，藥液再經(jīng)0.45μm和0.22μm微孔濾膜過濾，檢測中間體含量，按鹽酸氨溴索計每瓶15mg計算裝量；

4）根據(jù)檢測要求灌裝，半壓塞后送入冷凍干燥機中，降溫至-40℃，保溫2小時候，緩慢升溫至-5℃～0℃升華干燥，再升溫至35℃后，保溫3小時，冷凍干燥結(jié)束，出箱。

本發(fā)明的有益效果為：