[發(fā)明專利]吲哚并喹啉衍生物及其制備方法和應用

有效

• 申請?zhí)枺?/td>: 201310481986.4
• 申請日: 2013-10-15
• 公開（公告）號: CN103497211A
• 公開（公告）日: 2014-01-08
• 發(fā)明（設計）人: 江濤;尹瑞娟;張麗娟
• 申請（專利權）人: 中國海洋大學
• 主分類號: C07F5/02
• 分類號: C07F5/02;A61K31/69;A61P31/16;A61P35/00
• 代理公司: 青島聯(lián)智專利商標事務所有限公司 37101
• 代理人: 王曉曉

技術領域

本發(fā)明屬于醫(yī)藥技術領域，具體涉及一種吲哚并喹啉衍生物及其制備方法和應用。

背景技術

有機硼酸化合物具有路易斯酸性以及能夠與具有順式的1,2或1,3路易斯堿供體(羥基或氨基)的糖或氨基酸形成可逆的五元環(huán)或六元環(huán)硼酸酯等特殊性質，使其在藥物研究開發(fā)中占有重要的地位。如已經上市的用于治療多發(fā)性骨髓瘤的有機硼酸化合物硼替佐米，其作用機制是硼替佐米選擇性結合于蛋白酶體的β5亞基活性位點，在該結合作用中硼酸部分起著重要的作用，蛋白酶體的活性部位Thr1上羥基氧原子的一對電子對硼原子有一個空的p軌道親核進攻形成共價結合物；Gly47和Thr1的N原子與硼酸基團上的兩個羥基結合形成氫鍵，使硼替佐米與蛋白酶體形成的復合物更加的穩(wěn)定；另外一個吡咯烷基乙酰氨基硼酸化合物Dutogliptin作為一種選擇性的肽基酶Ⅳ(DPP4)抑制劑，被用于治療Ⅱ型糖尿病，目前已經進入三期臨床。此外借助硼酸基團與糖的順式鄰二醇羥基結合形成五元或六元硼酸酯的特殊性質，有機硼酸化合物被研究作為糖的識別傳感器以及識別腫瘤細胞表面的特異性糖鏈，如sLex已經取得了很大的進展。因此硼酸基團作為藥效團有著豐富的理論基礎。

吲哚并喹啉類化合物是一類結構新穎的生物堿，其結構特點是吲哚環(huán)與喹啉環(huán)稠合而成四環(huán)平面體系，其中quindoline和cryptolepine是該類化合物的典型代表。該類化合物主要來源于西非的藤屬植物Cryptolepis?sanguinolenta(Lindl.)Schltr。生物活性研究表明該類化合物具有多種生物活性，包括抗菌活性、抗真菌活性、抗原生動物活性、抗腫瘤活性、降血糖活性、抗炎活性、降血壓活性、抗血栓形成活性以及擴張血管活性。目前已經有大量的研究小組報道了吲哚并喹啉類化合物的結構修飾和生理活性，但這些修飾主要集中在四環(huán)母體上以及引入不同類型的含碳側鏈。

發(fā)明內容

本發(fā)明的目的是提供一類新的吲哚并喹啉衍生物及其制備方法和在制備抗腫瘤、抗病毒藥物中的應用。本發(fā)明根據(jù)吲哚喹啉類化合物的結構特征，在保留了吲哚喹啉化合物母體的情況下，引入芳香苯胺或一條含有硼酸基團的氨基側鏈，得到或具有抗腫瘤活性、或具有抗病毒活性的吲哚并喹啉硼酸衍生物。

本發(fā)明涉及的吲哚并喹啉衍生物的化學結構式如以下所示：

（1）式中n=0，R選自以下所述基團之一：其中R₂為o-NH₂、p-NH₂、m-NH₂、p-COOH、m-COOH；或其中R₃為H、CH₃、OCH₃和N(CH₃)₂；或其中R₄為OCH₃、NO₂、COOH、COOCH₃和NHSO₂CH₃。

（2）式中n=1，R₁=H，R選自以下所述基團之一：其中R₂為硼酸基團為R的間位或對位；或其中R₅為NR₆CH₂，R₆為H或CH₃，n₁=1,2,3,4,5；或其中R₇為o-NHCH₂、m-NHCH₂、p-NHCH₂、硼酸基團在R的鄰位、間位和對位。

（3）n=1，R=NH；硼酸基團在R的對位，R₁選自以下所述基團之一：H、o-CH₃、o-N(CH₃)₂和o-OCH₃；硼酸基團在R的m位，R₁選自以下所述基團之一：H、m-OCH₃、m-COOH、m-NO₂、m-COOCH₃和m-NHSO₂CH₃。

（4）n=2，R₁=H，R選自以下所述基團之一：其中n₁=1,2,3,4,5、其中其中R₈為硼酸基團在R的鄰位、間位和對位。

本發(fā)明的式Ⅰ化合物，可以通過下面的方法制得，其合成過程表示如下：