[發(fā)明專利]注射用氨曲南組合物凍干粉針

無效

• 申請?zhí)枺?/td>: 201310481351.4
• 申請日: 2013-10-15
• 公開（公告）號: CN103585171A
• 公開（公告）日: 2014-02-19
• 發(fā)明（設(shè)計）人: 汪六一;汪金燦;郝結(jié)兵
• 申請（專利權(quán)）人: 海南衛(wèi)康制藥（潛山）有限公司
• 主分類號: A61K31/722
• 分類號: A61K31/722;A61K9/19;A61K47/36;A61P31/04;A61K31/427
• 代理公司: 安徽信拓律師事務(wù)所 34117
• 代理人: 鞠翔

技術(shù)領(lǐng)域：

本發(fā)明涉及藥品及藥品制造技術(shù)領(lǐng)域，尤其涉及一種注射用氨曲南組合物凍干粉針。

背景技術(shù)：

氨曲南是一種人工合成的單環(huán)β-內(nèi)酰胺抗生素。其抗菌作用機(jī)制是能夠迅速通過革蘭氏陰性需氧細(xì)胞的外膜壁，對青霉素結(jié)合蛋白3（PBP-3）具有高度親和性，通過作用于PBP-3，抑制細(xì)菌細(xì)胞壁的合成，導(dǎo)致細(xì)胞溶解和死亡。氨曲南對大多數(shù)需氧革蘭氏陰性菌具有高度的抗菌活性，包括大腸桿菌，克雷伯氏菌屬的肺炎桿菌和奧克西托菌、產(chǎn)氣桿菌、陰溝桿菌、沙雷桿菌、枸櫞酸菌屬、志賀菌屬等腸科細(xì)菌，以及流感桿菌，淋球菌、腦膜炎雙球菌等，其對銅綠假單胞菌也具有良好的抗菌作用。

氨曲南口服幾乎不吸收（不足1%），肌內(nèi)注射吸收迅速、完全，在體內(nèi)廣泛分布于各種組織和體液中，并可達(dá)到有效治療濃度，因而適宜制成注射劑給藥。同時由于氨曲南在溶液狀態(tài)下穩(wěn)定性差，不能耐受熱力滅菌，因而不能開發(fā)成溶液形式注射劑，只能開發(fā)成固體形式的注射劑，即注射用氨曲南。

在現(xiàn)有的生產(chǎn)技術(shù)中，注射用氨曲南通常采用三種方法生產(chǎn)，其一是將氨曲南與精氨酸按照一定比例溶解于水中，進(jìn)行無菌無熱源處理后進(jìn)行冷凍干燥；其二是采用氨曲南與精氨酸混合，直接無菌分裝獲得；其三是采用氨曲南與精氨酸在有機(jī)溶劑中成鹽，重結(jié)晶獲得的固體直接無菌分裝。其四是將氨曲南和精氨酸分別獨立分裝，分別以一種無菌粉末的形式存在，使用時將精氨酸溶液注射到裝有氨曲南無菌粉末的瓶中，待溶解后，用注射用溶劑稀釋使用。

然而，以上方法均存在不足；首先，氨曲南與精氨酸混合后無菌分裝，二者難于混合均勻，分裝過程中的震動，存儲，運輸過程中，容易導(dǎo)致二者分層，混合不均，導(dǎo)致每瓶之間的穩(wěn)定性不一致。其次，采用氨曲南與精氨酸成鹽后，重結(jié)晶的方法，缺點是要使用有損耗有毒的有機(jī)溶劑，對環(huán)境不友好。第三，與精氨酸一起使用時使用量較大，副作用也較大。

殼聚糖是一種氨基多糖聚合物，是由天然無活性的甲殼素經(jīng)脫乙酰基后得到的。殼聚糖的結(jié)構(gòu)與纖維素十分相似，只是糖環(huán)C2上的乙酰氨基代替了羥基，這個乙酰氨基賦予殼聚糖特殊的特性，使其可以用于藥物制劑方面。殼聚糖在弱酸溶劑中易于溶解，特別值得指出的是溶解后的溶液中含有氨基，呈弱堿性，有很強(qiáng)的親水性，可與鹽酸和醋酸等無機(jī)或有機(jī)酸合成鹽。殼聚糖的很多生理活性使其在醫(yī)藥領(lǐng)域有著廣泛的應(yīng)用。

殼聚糖納米粒是一種粒徑小于100nm的微粒，作為一種藥物載體具有緩釋和靶向作用，但目前臨床上還沒有含殼聚糖納米粒的藥物劑型。

發(fā)明內(nèi)容：

本發(fā)明的一個目的是提供一種注射用氨曲南凍干粉組合物，該組合物主藥為：氨曲南，殼聚糖納米粒。

本發(fā)明所要解決的技術(shù)問題采用以下技術(shù)方案來實現(xiàn)。

本發(fā)明提供氨曲南組合物，該組合物的處方由氨曲南、殼聚糖納米粒、注射用水構(gòu)成，其特征在于：殼聚糖納米粒可以作為氨曲南的骨架劑、增溶劑、增效劑（殼聚糖納米粒本身具有一定的抗菌活性，與氨曲南組合后起到協(xié)同抗菌作用）。

一種注射用氨曲南組合物凍干粉針，其特征在于，包含以下重量份的原料成分：

氨曲南??????????9.47～11.58份

殼聚糖納米粒????4.74～5.79份

注射用水????????75.79～92.63份

本發(fā)明提供一種注射用氨曲南組合物凍干粉針的制備方法，，其特征在于，包括如下步驟：

殼聚糖納米粒的制備：

1.將殼聚糖粉末粉碎后經(jīng)過100目篩網(wǎng)過篩；

2.稱取100g的殼聚糖粉末在室溫下（20℃）加入0.1mol/l乙酸溶液40L，磁力攪拌，使殼聚糖完全溶解,得殼聚糖乙酸溶液(C=2.5g/L)；

3.用1%NaOH調(diào)節(jié)pH=5.0；

4.攪拌下加入1%三聚磷酸鈉1667g至殼聚糖乙酸溶液中，使殼聚糖/三聚磷酸鈉質(zhì)量比為6:1，通過陰陽離子的靜電作用交聯(lián)成納米粒；

5.將上述膠體溶液4℃高速離心（18000r/min）30min，收集下層沉淀，用純水洗滌3次后，冷卻后真空干燥（30℃以下）得到殼聚糖納米粒，水分低于2%，粒徑≤100nm，zeta電位約為15mv；

注射用氨曲南組合物凍干粉針劑的制備：

1.將處方量的殼聚糖納米粒緩慢加入到處方量的注射用水中，邊加入邊攪拌至溶解；

2.加入處方量的氨曲南并攪拌溶解至澄清；