[發明專利]公斤級新方法合成偽二肽Fmoc-Gly-Thr(ψMe, Me pro)-OH的方法

無效

• 申請號: 201310480282.5
• 申請日: 2013-10-14
• 公開（公告）號: CN103524595A
• 公開（公告）日: 2014-01-22
• 發明（設計）人: 凌靜;盧俊靈;吳沖;張冬冬
• 申請（專利權）人: 蘇州維泰生物技術有限公司
• 主分類號: C07K5/062
• 分類號: C07K5/062;C07K1/02
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

技術領域

本發明涉及一種新型化學合成方法，具體涉及的是公斤級新方法合成偽二肽Fmoc-Gly-Thr(?ψ?Me，Me?pro)-OH的方法。

背景技術

目前合成Fmoc-Gly-Thr(?ψ?Me，Me?pro)-OH)的路線如下：

a.甘氨酸在8％的碳酸鈉溶液中攪拌1小時，然后加入Fmoc-osu反應2小時得到Fmoc-Gly-OH白色固體；

b.將Fmoc-Gly-OH、H-Ser-OBzl.HCl及HOBt于燒瓶中，冰浴下加入DMF，溶解后加入DIPEA活化5min，最后加入HBTU，反應10min后撤去冰浴，室溫反應至TLC檢測反應完全。隨后用乙酸乙酯萃取，有機相用1mol/L氯化氫溶液、有機相用飽和碳酸氫鈉溶液、飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉干燥，旋干溶劑得到白色固體，即為Fmoc-Gly-Thr-OBzl；

c.將Fmoc-Gly-Thr-OBzl、DMP、PPTS于甲苯中，回流反應至TLC檢測反應完全。隨后用乙酸乙酯萃取，有機相用飽和碳酸氫鈉溶液、飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉干燥，旋干溶劑得到棕色油狀物。過柱純化得到黃色油狀物，即為Fmoc-Gly-Thr(?ψ?Me，Me?pro)-OBzl；

d.將Fmoc-Gly-Thr(?ψ?Me，Me?pro)-OBzl于甲醇溶解，加入Pd/C(其中，鈀質量分數10％，0.29g)，通入氫氣加壓反應至TLC檢測反應完全。濾去Pd/C，液體旋干后過柱，得到白色粉末，即為Fmoc-Gly-Thr(?ψ?Me，Me?pro)-OH

該工藝流程步驟多，周期長，三廢污染嚴重，成本高，綜合效益差，中間的回流反應易于造成產品的消旋，用易危險較大的試劑，。因此開發出低成本易操作危險性小的工藝非常重要。

發明內容

本發明的目的在于克服現有技術存在的以上問題，提供一種公斤級新方法合成偽二肽Fmoc-Gly-Thr(?ψ?Me，Me?pro)-OH的方法，解決原類似合成方法存在的步驟多，周期長，用到危險性較大的原料，易難以操作，成本高的技術問題。

為實現上述技術目的，達到上述技術效果，本發明通過以下技術方案實現：

公斤級新方法合成偽二肽Fmoc-Gly-Thr(?ψ?Me，Me?pro)-OH的方法，包括以下步驟：

步驟1)甘氨酸在濃度為8％的碳酸鈉溶液中攪拌1小時，然后加入Fmoc-osu反應2小時得到Fmoc-Gly-OH白色固體；

步驟2)Fmoc-Gly-OH、HOSU和縮合劑ECD·HCl在四氫呋喃中反應得到Fmoc-Gly-Thr-OH油狀物，結晶得到固體粉末；

步驟3)Fmoc-Gly-Thr-OH在減壓條件下同2，2-二甲氧基丙烷反應得到Fmoc-Gly-Thr(?ψ?Me，Me?pro)-OH白色粉末；

步驟1、2、3合成的反應公式為：

本發明的有益效果是：

本發明以便宜的甘氨酸為開始原料，不需要處理中間體，步驟簡單，處理方便，大大省去了中間處理的原料溶劑，降低了成本，省去了氫化中需要氫氣這個易燃易爆原料，縮短了生產周期，操作簡單。

本發明中用到的試劑縮寫表示如下：

Fmoc-osu：芴甲氧羰酰琥珀酰亞胺

Thr：蘇氨酸

Gly：甘氨酸

Me：甲基

HOSU：N-羥基琥珀酰亞胺

EDC·HCl：1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亞胺鹽酸鹽

HBTU：苯并三氮唑-N，N，N’，N’-四甲基脲六氟磷酸鹽

DIPEA：N，N-二異丙基乙胺

HOBt：1-羥基苯并三唑

PPTS：對甲苯磺吡啶鹽

DMP：2，2-二甲氧基丙烷。

具體實施方式

下面將結合實施例，來詳細說明本發明。

公斤級新方法合成偽二肽Fmoc-Gly-Thr(?ψ?Me，Me?pro)-OH的方法，包括以下步驟：

步驟1)甘氨酸在濃度為8％的碳酸鈉溶液中攪拌1小時，然后加入Fmoc-osu反應2小時得到Fmoc-Gly-OH白色固體；

步驟2)Fmoc-Gly-OH、HOSU和縮合劑ECD·HCl在四氫呋喃中反應得到Fmoc-Gly-Thr-OH油狀物，結晶得到固體粉末；