[發(fā)明專利]一種α-微管蛋白抑制劑及其應用

在審

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• 申請日: 2013-10-14
• 公開（公告）號: CN103505454A
• 公開（公告）日: 2014-01-15
• 發(fā)明（設計）人: 張捷
• 申請（專利權）人: 上海軒佳生物科技有限公司
• 主分類號: A61K31/365
• 分類號: A61K31/365;A61P35/00
• 代理公司: 上海海頌知識產權代理事務所(普通合伙) 31258
• 代理人: 何葆芳

技術領域

本發(fā)明涉及一種α-微管蛋白抑制劑及其應用，屬于醫(yī)藥技術領域。

背景技術

微管是細胞骨架的主要組成部分，具有中空管狀結構的特點。微管蛋白作為微管的組成成分，主要由α-微管蛋白和β-微管蛋白組成，此二者可以形成二聚體，繼而排列形成微管。微管在細胞形態(tài)、細胞分裂、信號轉導及物質輸送等過程中起著重要作用。在正常情況下，微管可以解聚為微管蛋白異二聚體，在細胞分裂前期聚合成為紡錘體，在有絲分裂中牽引姐妹染色單體向兩極移動形成兩個子細胞，完成細胞分裂。也就是說，微管蛋白在細胞核的DNA分裂中起著至關重要的作用，與細胞周期中G2/M期有著密切的關系。由于微管在細胞分裂中具有極其重要的作用，現(xiàn)已成為抗腫瘤藥物的重要靶點之一，微管蛋白抑制劑已被用于多種腫瘤的一線治療藥。根據(jù)作用機制的不同，微管蛋白抑制劑可分為抑制微管蛋白聚合的微管蛋白解聚劑和促進微管蛋白聚合的微管蛋白聚合劑兩種類型。另外，根據(jù)微管蛋白抑制劑與微管蛋白作用位點的不同又可以分為作用于秋水仙堿位點的微管蛋白抑制劑、作用于長春堿位點的微管蛋白抑制劑、作用于紫杉醇位點的微管蛋白抑制劑。

以目前研究較多的紫杉醇和長春堿為例，紫杉醇為二萜類化合物，相對分子量為853.9，熔點213～216℃，有高度的親脂性，不溶于水。紫杉醇可以通過催化微管蛋白迅速合成穩(wěn)定微管，同時抑制微管解聚，微管束不能與微管組織中心互相連接，阻斷細胞周期，使其停止在G2/M期，導致有絲分裂異常或中斷，從而破壞細胞有絲分裂和分裂期間功能所必需的微管系統(tǒng)動態(tài)再生，使腫瘤細胞復制受到阻斷而死亡。紫杉醇對卵巢瘤、乳腺癌有獨特的療效，對多種癌癥，如肺癌、食管癌、大腸癌、黑色素瘤、頭頸部癌、淋巴瘤、腦瘤等都有顯著的療效，其市場價值超過6億美元/年。

長春堿則屬于抑制微管蛋白聚合的微管蛋白解聚劑的藥物，主要作用于細胞微管蛋白，并干擾細胞周期的有絲分裂階段，抑制微管聚合，當微管的形成遭到抑制時，紡錘體微管的形成受到阻滯，從而阻止腫瘤細胞的分裂增殖，使細胞周期阻滯，從而誘導細胞死亡。

微管蛋白抑制劑紫杉醇和長春堿等為代表的化療藥現(xiàn)為腫瘤治療的一線藥，具有較強的抗腫瘤活性。可是，這些藥物也易引起嚴重的副作用，如血液細胞減少、脫發(fā)、神經脫髓鞘等，因此，有必要研發(fā)新的微管蛋白抑制劑以用于抗腫瘤藥物中。

另外，黑色素瘤是致死性最強的皮膚惡性腫瘤，因其發(fā)病較為隱蔽，組織結構變化復雜，部位分布廣泛，易于轉移等特點，目前對黑色素瘤的治療仍缺乏高效、敏感藥物。

土木香(inula?helenium)為菊科旋覆花屬植物，是多年生草本，在中藥用藥方面是一味入藥歷史悠久、應用極其廣泛的傳統(tǒng)中藥，其性味辛、苦、溫，歸肝、脾經。在中醫(yī)藥傳統(tǒng)理論體系中，土木香具有健脾和胃，調氣解郁，止痛安胎等功效。組方中常用于胸脅、脘腹脹痛，嘔吐瀉痢，胸脅挫傷，岔氣作痛，胎動不安，具有健胃、利尿、祛痰和驅蟲等功效。主要分布于新疆，其它許多地區(qū)也有栽培。土木香活性成分土木香內酯的作用主要分為抗炎和抗真菌等多種生物活性。研究表明，在體外土木香內酯和異土木香內酯對痢疾阿米巴原蟲和陰道毛滴蟲均有強力殺滅作用。對抗菌作用來說，經體外研究，土木香內酯在0.1μg/ml濃度時，即能抑制結核桿菌的生長。

木香是菊科植物云木香和川木香的通稱。云木香（學名：Saussurea?costus），又名廣木香或青木香，屬菊科風毛菊屬。川木香（學名：Dolomiaea?souliei）是菊科川木香屬的植物，均是中國的特有植物。它們分布在中國大陸的四川、云南、西藏等地，多生長在高山草地和灌叢中。這兩種植物的根莖都是重要的中草藥。木香歸脾、胃、肝、肺經，其性味辛、苦、性溫，主要功效為行氣止痛，調中導滯，主要用于治療胞脅脹滿足，脘腹脹痛，哎吐泄瀉，痢疾后重等癥。

至今未見關于土木香或木香的活性成分具有微管蛋白抑制活性的相關研究報道。

發(fā)明內容

針對現(xiàn)有技術存在的上述問題和需求，本發(fā)明的目的是提供一種α-微管蛋白抑制劑及其在抗腫瘤方面的應用。

本發(fā)明所述的α-微管蛋白抑制劑，其活性成分是由有效量的土木香內酯、異土木香內酯、二氫土木香內酯、脫氫木香內酯、木香烴內酯及二氫木香烴內酯中的至少一種內酯化合物組成。

本發(fā)明所述的α-微管蛋白抑制劑是抑制微管蛋白聚合的微管蛋白解聚劑，可應用于制備抗腫瘤藥物制劑，所述的腫瘤包括肺癌、胰腺癌、前列腺癌、神經母細胞瘤、黑色素瘤和乳腺癌；本發(fā)明所述的α-微管蛋白抑制劑尤其可應用于制備治療黑色素瘤的藥物制劑。