[發明專利]一種(1S)-1,6-二脫氧-1-[4-羥基-3-(反式-4-取代環己基)甲基苯基]-D-吡喃葡萄糖化合物的制備方法

無效

• 申請號: 201310478526.6
• 申請日: 2011-12-12
• 公開（公告）號: CN103508989A
• 公開（公告）日: 2014-01-15
• 發明（設計）人: 趙桂龍;湯立達;邵華;魏群超;王玉麗;徐為人;鄒美香;吳疆
• 申請（專利權）人: 天津藥物研究院
• 主分類號: C07D309/10
• 分類號: C07D309/10
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

技術領域

本發明屬于醫藥技術領域，具體涉及含飽和環己烷結構的C-葡萄糖苷的制備方法。?

背景技術

全球糖尿病患者目前大約有1.7億左右，其中約絕大多數為II型(即非胰島素依賴型)糖尿病患者。目前在臨床使用的抗糖尿病藥物主要有二甲雙胍類、磺酰脲類、胰島素類、噻唑烷二酮類、α-葡糖苷酶抑制劑類和二肽基肽酶-IV抑制劑類藥物，這些藥物具有良好的治療效果，但長期治療存在安全性問題，如：肝毒性，部分藥物尚有體重增加等諸多問題。?

2型鈉葡萄糖共轉運子(SGLT2)是近年來發現的治療糖尿病的新靶點。SGLT2主要分布在腎臟近端小管，其作用是吸收尿中的葡萄糖，并將其返回到血液中，因此抑制SGLT2的就能夠降低血液中葡萄糖濃度，這個方法從以往不同的途徑降低了血糖水平。當SGLT2功能受阻時，尿液中將分泌更多的葡萄糖，這將有助于糖尿病患者保持正確的血糖水平。由于SGLT2抑制劑不介入葡萄糖代謝，它可以作為血糖控制主流方法的補充手段。?

專利CN201010533301.2和PCT/CN2011/000147公開了如下一類含有飽和六元環的C-糖苷類SGLT2抑制劑，?

其中，R¹、R²獨立選自H，F，Cl，Br，I,OR³，SR⁴，OCF₃，CF₃，CHF₂，CH₂F，C₁-C₃的烷基，含3-5個碳原子的環烷基，其中R³和R⁴獨立選自C₁-C₃的烷基，上述烷基或者環烷基均可以被一個或多個F、Cl原子取代；X和Y的定義選自如下幾種情況：(1)X=Y=碳原子；(2)X=Y=氮原子；(3)X=氮原?子，Y=氧原子；(4)X=氮原子，Y=碳原子。?

而且，上述專利還公開了如下一類化合物I的制備方法(實施例4和11-13)，?

其中，R=H、Me、Et和n-Pr。?

發明內容

上述制備SGLT2抑制劑I的路線還是存在不少缺點：由P3轉化為P4的產率較低，導致最終制備I的總路線產率較低，而且該條路線的重現性不好，產率在批次間的波動性比較大。?

因此，SGLT2抑制劑I的制備期待產率較高和重現性較好的方法。本發明的目的就在于提供一條該類化合物的制備方法。?

為解決上述技術問題，經過深入研究，本發明的發明人提出了通式結構為I的SGLT2抑制劑的制備方法，其中，R=H、Me、Et和n-Pr。本發明采用了芐基保護苯環上的OH并省略了偶合后酸催化甲基糖苷化以及采用溫和的乙酰化試劑等改進措施，克服了專利CN201010533301.2和PCT/CN2011/000147所使用的合成方法總產率較低而且重現性不好的缺點，得到了一條制備具有通式I結構的SGLT2抑制劑的良好的工藝。?

本發明所包含的制備過程如下：?

[1]下述通式I的化合物(其中R=H、Me、Et和n-Pr)，?

可以通過下列通式II的化合物在堿性條件下水解脫乙酰基制備，其中R=H、Me、Et和n-Pr。所用的堿性條件包括但是不限于MeONa的MeOH溶液、NaOH的EtOH水溶液、KOH的EtOH水溶液和K₂CO₃的甲醇或者乙醇溶液，溫度為室溫到回流。?

[2]上述通式II化合物可以通過下述通式III化合物甲基化制備，其中R=H、Me、Et和n-Pr。甲基化試劑包括但不限于MeI、Me₂SO₄和Me₃PO₄，溶劑包括但不限于DMF、DMSO、MeOH等，溫度為室溫到回流。?

[3]上述通式III的化合物還可以通過下述通式IV的化合物脫芐基制備，其中R=H、Me、Et和n-Pr。脫芐基的條件包括但是不限于使用Pd/C、Pd(OH)₂/C等的催化氫化和DDQ(2,3-二氯-5,6-二氰基-1,4-苯醌)氧化。?