[發明專利]一種高純度羅氟司特的精制方法

無效

• 申請號: 201310476487.6
• 申請日: 2013-10-12
• 公開（公告）號: CN103497150A
• 公開（公告）日: 2014-01-08
• 發明（設計）人: 黃火明;陳亮;劉珍仁;郝群;湯慶佳
• 申請（專利權）人: 國藥集團致君（蘇州）制藥有限公司
• 主分類號: C07D213/75
• 分類號: C07D213/75
• 代理公司: 南京蘇高專利商標事務所(普通合伙) 32204
• 代理人: 沈振濤

技術領域

本發明屬于藥物化學領域，特別涉及一種高純度羅氟司特的精制方法。

背景技術

羅氟司特（roflumilast），CAS:162401-32-3，化學名：3-(環丙基甲氧基)-N-(3,5-二氯吡啶-4-基)-4-(二氟甲氧基)苯甲酰胺，結構式如下：

它是由瑞士Nycomed公司和美國Forest公司共同開發的藥物，2010年7月已在歐盟獲準用于輔助支氣管擴張劑維持治療重度慢性阻塞性肺病患者，商品名為Daxas，由此成為十數年來在全球范圍內獲準用于慢性阻塞性肺病治療的第一個新型口服藥物。2011年2月28日在美國上市，商品名為DALIRESP。羅氟司特為一日一次的口服片劑，它選擇性的抑制PDE4，阻斷炎癥反應信號傳遞，進而抑制如慢性阻塞性肺病(COPD)和哮喘等呼吸道疾病對肺組織造成的損傷。PDE4是cAMP代謝的主要調節者，是炎癥和免疫細胞的主要PDE同工酶，也是分布于肺部的主要PDE同工酶，PDE4與多種炎性細胞的cAMP水解有關。由于cAMP可導致支氣管平滑肌松弛和肺部炎癥反應，因此抑制PDE4可減少炎癥介質的釋放，進而抑制如COPD和哮喘等呼吸道疾病對肺組織造成的損傷。

藥物的精制方法對其質量有重要影響。羅氟司特的精制，常用的方法是用醇來進行重結晶。WO2005/41864報道羅氟司特用異丙醇重結晶。WO2005/26095報道用甲醇、水來精制。然而現有方法一般需要精制多次才能得到質量合格的產品，導致收率不高。

發明內容

發明目的：本發明的目的在于提供工藝簡單、收率高、產品純度高一種高純度羅氟司特的精制方法。

技術方案：本發明提供的一種高純度羅氟司特的精制方法，將羅氟司特粗品溶于溶劑中，加入活性炭脫色處理，過濾，濾液靜置析晶，洗滌，干燥，即得純度大于99.5%的羅氟司特粉末；所述溶劑選自乙酸乙酯、丙酮、丁酮、正丁醇、二氧六環和異丙醚中的一種或幾種。

作為優選，所述溶劑為體積比為（2-4）：1的乙酸乙酯和異丙醚，或體積比為（4-6）：1的丙酮和異丙醚，或體積比為1：（1-3）的乙酸乙酯和丙酮，或體積比為（1-3）：1的丁酮和異丙醚，或體積比為（1-3）：1的丙酮和正丁醇，或體積比為（1-3）：（1-3）：1的乙酸乙酯、丙酮和異丙醚，優選體積比為3：1的乙酸乙酯和異丙醚，或體積比為5：1的丙酮和異丙醚，或體積比為1：2的乙酸乙酯和丙酮，或體積比為2：1的丁酮和異丙醚，或體積比為2：1的丙酮和正丁醇，或體積比為1：1：1的乙酸乙酯、丙酮和異丙醚。

作為另一種優選，羅氟司特粗品與溶劑的用量比為1g：（2-8）ml，優選1g：（4-6）ml。

作為另一種優選，加入的活性炭重量為羅氟司特粗品重量的3%～5%。

作為另一種優選，靜置析晶溫度為室溫、時間為5-15h，優選8-10h。

有益效果：本發明提供精制方法工藝簡單，通過一次結晶即可制得高純度羅氟司特，制得的羅氟司特外觀好、收率高、純度高（單個雜質均低于0.1%、總雜低于0.5%）、晶型單一，適于工業化生產。

附圖說明

圖1為實施例2制得的羅氟司特樣品的¹HNMR圖（DMSO-d6）。

圖2為實施例2制得的羅氟司特樣品¹HNMR圖（DMSO-d6+D₂O）。

圖3為實施例2制得的羅氟司特樣品MS-ESI圖。

圖4為實施例2制得的羅氟司特樣品IR圖。

圖5為實施例2制得的羅氟司特樣品HPLC圖譜。

圖6為實施例2制得的羅氟司特樣品的DSC圖譜。

圖7為實施例2制得的羅氟司特樣品的X-粉末衍射圖譜。

圖8為對比例1制得的羅氟司特樣品的X-粉末衍射圖譜。

圖9為對比例1制得的羅氟司特樣品的DSC圖譜。

具體實施方式

下面通過實施例的方式進一步說明本發明，但并不因此將本發明限制在所述的實施例范圍之中。