[發(fā)明專利]雙乙酰大黃酸氨基膦酸酯衍生物及其合成方法和應(yīng)用

有效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 201310475685.0
• 申請(qǐng)日: 2013-10-12
• 公開(kāi)（公告）號(hào): CN103524556A
• 公開(kāi)（公告）日: 2014-01-22
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 王恒山;黃日鎮(zhèn);潘英明;姚貴陽(yáng);戴偉龍;葉鰻儀;陳振峰
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 廣西師范大學(xué)
• 主分類號(hào): C07F9/40
• 分類號(hào): C07F9/40;A61K31/662;A61P35/00
• 代理公司: 桂林市持衡專利商標(biāo)事務(wù)所有限公司 45107
• 代理人: 唐智芳

1.雙乙酰大黃酸氨基膦酸酯衍生物，其結(jié)構(gòu)通式如下式(I)所示：

其中，R為對(duì)溴苯、鄰溴苯、間溴苯、對(duì)氟苯、鄰氟苯、對(duì)氯苯、間氯苯、鄰氯苯、間甲氧基苯、鄰甲氧基苯、苯、萘、對(duì)甲氧基苯、間甲基苯、對(duì)甲基苯、間氟苯或蒽。

2.權(quán)利要求1所述雙乙酰大黃酸氨基膦酸酯衍生物的合成方法，其特征在于：根據(jù)通式(I)，以二乙酰大黃酸和α-氨基膦酸酯為原料，溶于極性溶劑中，在催化劑1-羥基苯并三唑和縮合劑1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽存在的條件下反應(yīng)至完全；向反應(yīng)液中加入三氯甲烷，水洗，收集有機(jī)層，上硅膠柱層析，用由體積比為1：6～100的乙酸乙酯和石油醚組成的混合溶劑洗脫，洗脫液蒸干溶劑，即得到相應(yīng)的雙乙酰大黃酸氨基膦酸酯衍生物。

3.根據(jù)權(quán)利要求2所述雙乙酰大黃酸氨基膦酸酯衍生物的合成方法，其特征在于：所述的α-氨基膦酸酯為：

α-O，O'二乙基氨基（4-溴苯基）甲基膦酸二乙酯；

α-O，O'二乙基氨基（2-溴苯基）甲基膦酸二乙酯；

α-O，O'二乙基氨基（3-溴苯基）甲基膦酸二乙酯；

α-O，O'二乙基氨基（4-氟苯基）甲基膦酸二乙酯；

α-O，O'二乙基氨基（2-氟苯基）甲基膦酸二乙酯；

α-O，O'二乙基氨基（4-氯苯基）甲基膦酸二乙酯；

α-O，O'二乙基氨基（3-氯苯基）甲基膦酸二乙酯；

α-O，O'二乙基氨基（2-氯苯基）甲基膦酸二乙酯；

α-O，O'二乙基氨基（3-甲氧基苯基）甲基膦酸二乙酯；

α-O，O'二乙基氨基（2-甲氧基苯基）甲基膦酸二乙酯；

α-O，O'二乙基氨基（苯基）甲基膦酸二乙酯；

α-O，O'二乙基氨基（萘基）甲基膦酸二乙酯；

α-O，O'二乙基氨基（4-甲氧基苯基）甲基膦酸二乙酯；

α-O，O'二乙基氨基（3-甲基苯基）甲基膦酸二乙酯；

α-O，O'二乙基氨基（4-甲苯基）甲基膦酸二乙酯；

α-O，O'二乙基氨基（3-氟苯基）甲基膦酸二乙酯；或

α-O，O'二乙基氨基（蒽基）甲基膦酸二乙酯。

4.根據(jù)權(quán)利要求2所述雙乙酰大黃酸氨基膦酸酯衍生物的合成方法，其特征在于：所述的極性溶劑為選自二甲基亞砜、N,N-二甲基甲酰胺、乙酸乙酯、甲醇、乙醇、丙醇、丁醇、二氯甲烷和三氯甲烷中的一種或任意兩種以上的組合。

5.根據(jù)權(quán)利要求2～4中任一項(xiàng)所述雙乙酰大黃酸氨基膦酸酯衍生物的合成方法，其特征在于：所述催化劑1-羥基苯并三唑的加入量為二乙酰大黃酸物質(zhì)的量的0.05～0.5倍。

6.根據(jù)權(quán)利要求2～4中任一項(xiàng)所述雙乙酰大黃酸氨基膦酸酯衍生物的合成方法，其特征在于：所述縮合劑1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽的加入量為二乙酰大黃酸物質(zhì)的量的1～2倍。

7.根據(jù)權(quán)利要求2～4中任一項(xiàng)所述雙乙酰大黃酸氨基膦酸酯衍生物的合成方法，其特征在于：所述反應(yīng)的溫度為低于80℃。

8.根據(jù)權(quán)利要求2～4中任一項(xiàng)所述雙乙酰大黃酸氨基膦酸酯衍生物的合成方法，其特征在于：所述用于洗脫的混合溶劑中，乙酸乙酯和石油醚的體積比為1：6～10。

9.權(quán)利要求1所述的雙乙酰大黃酸氨基膦酸酯衍生物在制備抗腫瘤藥物中的應(yīng)用。

10.以權(quán)利要求1所述的雙乙酰大黃酸氨基膦酸酯衍生物為有效成分制備的抗腫瘤藥物。