[發(fā)明專利]一種普拉克索的緩釋片劑、制備方法及其用途有效
| 申請?zhí)枺?/td> | 201310475466.2 | 申請日： | 2013-10-12 |
| 公開（公告）號： | CN103520128B | 公開（公告）日： | 2018-08-21 |
| 發(fā)明（設(shè)計）人： | 任青;胡超云;宋靜亞;馬希正 | 申請（專利權(quán)）人： | 石家莊杏林銳步醫(yī)藥科技股份有限公司 |
| 主分類號： | A61K9/22 | 分類號： | A61K9/22;A61K31/428;A61K47/38;A61K47/32;A61P25/16 |
| 代理公司： | 石家莊君聯(lián)專利代理事務(wù)所(特殊普通合伙) 13125 | 代理人： | 趙立軍 |
| 地址： | 050000 河北省石家莊高新*** | 國省代碼： | 河北;13 |
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| 摘要： | |||
| 搜索關(guān)鍵詞： | 一種 普拉 片劑 制備 方法 及其 用途 | ||
本發(fā)明公開了一種普拉克索的緩釋片劑、制備方法及其用途，該緩釋片劑是由普拉克索或其可藥用鹽,兩種以上水溶脹性中性聚合物和其它賦形劑組成;其中水溶脹性中性聚合物包括纖維素類中性聚合物和非纖維素類中性聚合物兩種;該緩釋片劑的重量百分比組成如下:普拉克索或其可藥用鹽0.05?4%、纖維素類中性聚合物5?90%、非纖維素類中性聚合物4?93%、其它賦形劑余量。本發(fā)明的緩釋片具有以下優(yōu)點：體外溶出釋放能達(dá)到與原研藥品一致的效果，因而能與原研制劑取得一致的臨床效果；摒棄了原研制劑專利中使用的陰離子聚合物，因而使藥物體內(nèi)的釋放和吸收不受胃液pH值的影響，避免了原研制劑的缺點。
技術(shù)領(lǐng)域
本發(fā)明涉及醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域，尤其涉及一種普拉克索的緩釋片劑、制備方法及其用途。
背景技術(shù)
普拉克索為已知的多巴胺D2受體激動劑。其在結(jié)構(gòu)上與衍生自麥角的藥物，例如溴隱亭或培高利特不同。其為多巴胺完全激動劑，并且對多巴胺的D2家族受體有選擇性。
普拉克索的化學(xué)名稱為：（S）-2-氨基-4,5,6,7-四氫-6-（丙氨基）苯并噻唑，分子式為C10H17N3S，相對分子量為211.33。化學(xué)式如下：
通常使用的普拉克索鹽為二鹽酸普拉克索一水合物（pramipexoledihydrochloride monohydrate）（分子式C10H17N3S；相對分子量302.27）。二鹽酸普拉克索一水合物為白色至黃白色、無味、晶體粉末。在296℃至301℃發(fā)生熔解，同時分解。普拉克索為具有一個手性中心的手性化合物。
二鹽酸普拉克索一水合物為高溶解性化合物。水溶性大于20mg/ml，在pH2至pH7.4的緩沖介質(zhì)中的溶解度通常高于10mg/ml。二鹽酸普拉克索一水合物為非吸濕性的，具有高結(jié)晶性質(zhì)。在研磨下，晶體變體（一水合物）不會改變。普拉克索的固態(tài)非常穩(wěn)定，而其溶液對光敏感。
1997年，普拉克索速釋（IR）片劑在美國首獲批準(zhǔn)。隨后在歐盟、瑞士、加拿大和南美洲以及東歐各國和亞洲分別上市。
臨床研究表明普拉克索速釋片與左旋多巴組合可用于治療早期帕金森病或晚期帕金森病征兆和癥狀。IR片必須每天服用3次。國外關(guān)于普拉克索緩釋片治療帕金森病的多中心、隨機雙盲對照、3組平行臨床研究表明，對于早期帕金森患者，在給予左旋多巴治療的情況下，給予普拉克索緩釋片，劑量由0.375mg/天增加至3mg/天，治療18周時，治療組的UPDRS評分為-8.1，安慰劑組為-5.1，二者有統(tǒng)計學(xué)差異。在治療33周時治療組的UPDRS評分為-8.6，安慰劑組為-3.8，并且在研究過程中，沒有因年齡或性別引起的療效差異。對于晚期帕金森患者，每天至少有2h的運動波動處于“關(guān)”狀態(tài)，在給予左旋多巴治療的同時給予普拉克索緩釋片，起始劑量為0.375mg，并根據(jù)療效和耐受性在7周內(nèi)逐漸增至4.5mg，然后持續(xù)給藥26周。在出現(xiàn)多巴胺能藥物不良反應(yīng)時可減少左旋多巴的劑量。治療18周時，治療組的UPDRS評分為-11.0，安慰劑組為-6.1，治療組的“關(guān)”狀態(tài)的調(diào)節(jié)變化為-2.1h，安慰劑組為-1.4h。33周時，治療組的UPDRS為-11.1，安慰劑組為-6.8。
從藥代動力學(xué)觀點可知，普拉克索IR片在口服給藥后，吸收完全迅速。其絕對生物利用度大于90%，最大血漿濃度出現(xiàn)在1至3小時。進(jìn)食會影響普拉克索的吸收。普拉克索顯示出線性動力學(xué)，患者體內(nèi)血漿水平的改變相對較小。其消除半衰期在青年人中為8小時，在老年人中為12小時。
眾所周知，通過減少每日攝入量來改善活性成分的釋放使得患者的給藥方案簡化，提高了患者的順應(yīng)性，減少了副作用。延長釋放片劑在滿足治療效果的同時，減少了副作用。
現(xiàn)有技術(shù)中描述了許多提供普拉克索延長釋放片劑組合物的方法：
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