[發明專利]一種藥物組合物在制備治療膿毒癥藥物中應用

無效

• 申請號: 201310474253.8
• 申請日: 2013-10-12
• 公開（公告）號: CN104546832A
• 公開（公告）日: 2015-04-29
• 發明（設計）人: 張正平;楊士豹;華垚;陳榮;王鵬;龔兆龍
• 申請（專利權）人: 煙臺益諾依生物醫藥科技有限公司
• 主分類號: A61K31/4152
• 分類號: A61K31/4152;A61P31/00;A61P29/00;A61P11/00;A61K31/045
• 代理公司: 無
• 代理人: 無

技術領域

本發明屬于制藥領域，涉及3-甲基-1-苯基-2-吡唑啉-5-酮和冰片組合物在治療各種原因導致的內毒素血癥引起的相關疾病的應用。?

背景技術

膿毒癥是嚴重創(燒)傷、休克、外科大手術后常見的并發癥，可進一步發展為膿毒性休克、多器官功能障礙綜合征(multiple?organ?dysfunction?syndrome，MODS)。膿毒癥發生率高，全球每年有超過1800萬嚴重膿毒癥病例，美國每年有75萬例膿毒癥患者，并且這一數字還以每年1.5％～8.0％的速度上升。膿毒癥的病情兇險，病死率高，全球每天約14,000人死于其并發癥，美國每年約21.5萬人死亡。據國外流行病學調查顯示，膿毒癥的病死率已經超過心肌梗死，成為重癥監護病房內非心臟病人死亡的主要原因。近年來，盡管抗感染治療和器官功能支持技術取得了長足的進步，膿毒癥的病死率仍高達30％～70％(J.Clin.Invest.2003，112：460-467)。?

膿毒癥的并發癥是膿毒癥病理生理各階段過程中的臨床表現，常見的并發癥包括休克、急性肺損傷(ALI)、急性呼吸窘迫綜合癥(ARDS)、深靜脈血栓(DVT)形成、應激性潰瘍、代謝性酸中毒、彌漫性血管內凝血(DIC)直至多器官功能障礙綜合征(MODS)。?

膿毒癥的根本發病機制尚未明了，涉及到復雜的全身炎癥網絡效應、基因多態性、免疫功能障礙、凝血功能異常、組織損傷以及宿主對不同感染病原微生物及其毒素的異常反應等多個方面，與機體多系統、多器官病理生理改變密切相關，膿毒癥的發病機制仍需進一步闡明。?

膿毒癥可以由任何部位的感染引起，臨床上常見于肺炎、腹膜炎、膽管炎、泌尿系統感染、蜂窩織炎、腦膜炎、膿腫等。膿毒血癥和感染性休克最常見的致病菌為革蘭陰性細菌(主要包括大腸埃希菌，克雷伯菌和銅綠假單胞菌)。近20年來，革蘭陽性細菌(如葡萄球菌，鏈球菌)感染不斷上升，并已占全部病例約50％。重度膿毒癥治療指南一如既往的基礎治療首先是需要利用抗生素控制感染源。?

膿毒癥過程中的氧化應激通過脂質過氧化以及血漿中的抗氧化物反應出來，其中的氧化損傷或許是導致細胞損傷、器官功能失調、機體死亡的重要原因。氧化劑使細胞產生過氧化脂質，大量氧自由基作用于脂質使過氧化脂質升高，導致組織損傷。氧自由基導致線粒體的腫脹、線粒體功能失調、脂質過氧化、呼吸作用的抑制以及線粒體抗氧化劑的耗竭。氧化損傷中長時間暴露于NO導致細胞損傷，這種損傷以旁分泌或自分泌的形式進行，從而抑制細胞?的呼吸，導致血流分布不均勻，增加腸道的通透性，導致過氧化物的產生，缺血再灌注導致腸道超氧化物岐化酶的產生，從而氧自由基水平增高，大量的過氧化物從一氧化氮產生。一氧化氮生成增加意味著腸道損傷、腸道功能失調、細菌移位。?

天然免疫細胞(包括單核細胞、巨噬細胞、中性粒細胞、NK細胞等)通過表明的模式識別受體(Pattern?Recognition?Receptor，PRR)識別病原相關分子模式(Pathogen?Associated?Molecular?Pattern，PAMP)，包括脂多糖、肽聚糖、胞壁酸、鞭毛蛋白、脂磷壁酸等各種細菌的細胞壁成分，能激活細胞內多條信號，使免疫細胞內轉錄因子(NF-κB、APl、Fos、c-Jun等)激活，導致大量細胞因子釋放。固有層和粘膜包含大量的免疫細胞，包括T淋巴細胞、B淋巴細胞、巨噬細胞、肥大細胞、以及中性粒細胞。膿毒癥狀態下，這些細胞釋放大量的細胞因子，包括IL-1β、IL-4、IL-6、IL-10、IFN-γ和TNF-α等。IFN-γ和TNF-α可以增加病理狀態下腸粘膜上皮細胞的通透性。上皮內淋巴細胞分泌的IFN-γ是完全胃腸外營養導致腸粘膜功能喪失的重要因素。IFN-γ導致iNOS的表達增加，特別是聯合TNF-α以及IL-1β時，這種作用更加明顯。目前認為細胞因子增加iNOS從而導致腸粘膜的通透性增加。?