[發(fā)明專利]一種藥物組合物及其在制備治療骨髓造血功能障礙疾病的藥物中的應(yīng)用

無效

• 申請?zhí)枺?/td>: 201310474067.4
• 申請日: 2013-10-11
• 公開（公告）號: CN103585179A
• 公開（公告）日: 2014-02-19
• 發(fā)明（設(shè)計）人: 張勇;張佩;陳婷婷;范文霞;錢峰華;裴莉;徐雙年;鄒仲敏
• 申請（專利權(quán)）人: 中國人民解放軍第三軍醫(yī)大學(xué)第一附屬醫(yī)院
• 主分類號: A61K35/28
• 分類號: A61K35/28;A61P7/00;A61K35/14
• 代理公司: 北京海虹嘉誠知識產(chǎn)權(quán)代理有限公司 11129
• 代理人: 謝殿武

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及一種藥物組合物，特別是一種治療骨髓造血功能障礙疾病的藥物。

背景技術(shù)

造血干細胞（Hematopoietic?Stem?Cells，HSCs）移植是治療血液病、惡性實體瘤放化療引起的骨髓造血功能障礙以及多種缺血性貧血的有效方法之一（Borhane?G;Mickie?B.Transplantation?of?human?hematopoietic?repopulating?cells:mechanisms?of?regeneration?and?differentiation?using?human-mouse?xenografts.Current?Opinion?in?Organ?Transplantation.2008;13(1):44-52.）。但移植后HSCs歸巢率低，且自我增殖能力有限，成為制約骨髓造血重建的瓶頸問題。近年來，隨著人們對骨髓間充質(zhì)干細胞（mesenchymal?stem?cells，MSCs）的基礎(chǔ)和臨床研究進展，很多研究證實MSCs與HSCs聯(lián)合移植能促進造血干細胞的植入和造血重建（Fliedner?TM,Powles?R,Sirohi?B,et?al.Radiologic?and?nuclear?events:the?METREPOL?severity?of?effect?grading?system.Blood.2008;111(12):5757-8；Isern?J,Martin-Antonio?B,Ghazanfari?R,et?al.Self-Renewing?Human?Bone?Marrow?Mesenspheres?Promote?Hematopoietic?Stem?Cell?Expansion.LID-S2211-1247(13)00165-4[pii]LID-10.1016/j.celrep.2013.03.041[doi].Cell?Rep.2013；Isern?J,Martin-Antonio?B,Ghazanfari?R,et?al.Self-Renewing?Human?Bone?Marrow?Mesenspheres?Promote?Hematopoietic?Stem?Cell?Expansion.LID-S2211-1247(13)00165-4[pii]LID-10.1016/j.celrep.2013.03.041[doi].Cell?Rep.2013；賈新濤,穆媛媛,賈瀟瀟等.人臍血CD34⁺細胞在NOD/SCID小鼠上有效重建造血系統(tǒng)[J].第三軍醫(yī)大學(xué)學(xué)報,2011,33(11);1136-1140.）。MSCs作為造血微環(huán)境主要細胞成分能選擇性粘附并支持HSCs增殖和遷移（Le?Blanc?K,Samuelsson?H,Gustafsson?B,et?al.Transplantation?of?mesenchymal?stem?cells?to?enhance?engraftment?of?hematopoietic?stem?cells.Leukemia.2007;21(8):1733-8），在這個過程中趨化因子SDF-1及其受體CXCR4對HSCs的歸巢和植入起到了重要的調(diào)節(jié)的作用，MSCs高表達的SDF-1能介導(dǎo)HSCs增殖和遷移，吸引其向骨髓回歸定植（Broxmeyer?HE,Hangoc?G,Cooper?S,et?al.AMD3100?and?CD26?modulate?mobilization,engraftment,and?survival?of?hematopoietic?stem?and?progenitor?cells?mediated?by?the?SDF-1/CXCL12-CXCR4?axis.Ann?N?Y?Acad?Sci.2007;1106:1-19.）。轉(zhuǎn)錄因子HOXB4對于調(diào)節(jié)HSCs自我更新與分化間的平衡起著重要作用，能夠有效地增強HSCs自我更新能力（Lu?SJ,Feng?Q,Ivanova?Y,et?al.Recombinant?HoxB4?Fusion?Proteins?Enhance?Hematopoietic?Differentiation?of?Human?Embryonic?Stem?Cells.Stem?Cells?Dev.2007;16(4):547-60；Bonde?S,Dowden?AM,Chan?KM,et?al.HOXB4?but?not?BMP4?confers?self-renewal?properties?to?ES-derived?hematopoietic?progenitor?cells.Transplantation.2008;86(12):1803-9；Tang?Y,Chen?J,Young?NS.Expansion?of?haematopoietic?stem?cells?from?normal?donors?and?bone?marrow?failure?patients?by?recombinant?hoxb4.Br?J?Haematol.2009;144(4):603-12.）。現(xiàn)有的研究結(jié)果提示通過轉(zhuǎn)入融合基因的MSCs作為飼養(yǎng)層細胞，可以更加有效地在體外擴增臍血CD34⁺細胞，（張佩,陳婷婷,葉楓等.表達SDF-1/HOXB4融合基因的間充質(zhì)干細胞對造血干細胞體外擴增及干性維持的作用.第三軍醫(yī)大學(xué)學(xué)報.2013.35（7）.589-594.）。但是HOXB4作為轉(zhuǎn)錄因子過高表達可能會對細胞其他生物學(xué)方面造成影響，提高HOXB4的表達水平可增強CD34⁺細胞的增殖和自我更新，與此同時也減弱了細胞的短期分化能力（鐘波,葉楓,王濤等.不同活性的survivin基因啟動子片段的克隆及鑒定[J].第三軍醫(yī)大學(xué)學(xué)報,2011,33(11):1115-1118；Bell?E.Transplantation:Making?space?for?HSCs.Nature?Biotechnology.2008;8(1):4-5）。所以融合基因是否會對造血細胞自身特性或者分化能力造成影響，是否在體內(nèi)還能發(fā)揮同樣功能還需進一步探討和研究。