[發明專利]制備纈沙坦的方法

無效

• 申請號: 201310472648.4
• 申請日: 2013-10-11
• 公開（公告）號: CN103554047A
• 公開（公告）日: 2014-02-05
• 發明（設計）人: 韓光范;王國喜;陳立莊;邢正;王仲夏
• 申請（專利權）人: 鎮江市高等專科學校
• 主分類號: C07D257/04
• 分類號: C07D257/04
• 代理公司: 鎮江京科專利商標代理有限公司 32107
• 代理人: 夏哲華

技術領域

本發明涉及一種制備纈沙坦的方法。

背景技術

纈沙坦是一種口服有效的特異性的血管緊張素Ⅱ(AT1)受體提起拮抗劑，它選擇性地作用于AT1受體亞型，阻斷AngⅡ與AT1受體的結合（其特異性拮抗AT1受體的作用大于AT2受體約20,000倍），從而抑制血管收縮和醛固酮的釋放，產生降壓作用。其化學名稱(S)-N-正戊酰基-N-[[2’-(1H-5-四唑基)-4-二苯基]甲基]-纈氨酸，化學結構式如Ⅸ所示。

目前已知報道的纈沙坦合成方法有如下專利：US5399578，CN1317485，WO04/026847，WO05/049586，CN1844110，US0281801,CN102617498,CN102417486。

US5399578最先報道了纈沙坦的合成方法，此路線是以2’-氰基-4-甲酰基聯苯為原料，與被保護的L-纈氨酸芐酯的對甲苯磺酸鹽經還原胺化反應，正戊酰化反應，合成四氮唑反應，去保護得到纈沙坦。最后一步用催化氫化脫去芐基保護基，操作步驟復雜，而且催化劑較昂貴，提高了成本。

CN1317485對四氮唑合成方法進行了改進，采用疊氮化鈉為原料，添加端羥基被硅烷化的聚乙二醇為催化劑，但此法疊氮化鈉仍然危險。

WO04/026847以四氮唑被保護過的2’-四氮唑基-4-甲酰基聯苯為原料，與L-纈氨酸或其衍生物縮合生成席夫堿，再經催化氫化或金屬氫化物還原，得到仲胺，再與正戊酰氯酰化得到最終產品纈沙坦。該方法盡管沒有可能發生消旋的步驟，但采用催化氧化或金屬氧化物還原席夫堿成本高，操作麻煩。

WO05/049586對纈沙坦的合成進行了優化，不再制成芐酯保護氨基的羧酸，而改制成甲酯，并直接用被保護過的2’-四氮唑基-4-溴甲基聯苯為原料。其路線的缺點主要有：去四氮唑保護基和酯基的水解分兩步，總收率為50％；最后堿性條件下水解酯時會發生一定的消旋，使最后高光純的纈沙坦收率降低。

CN1844110也對纈沙坦合成方法進行了優化，具體是用保護后的2’-四氮唑基-4-溴甲基聯苯和羧基被酯化保護的L-纈氨酸或其鹽為原料，在縛酸劑存在下合成四氮唑保護的中間體；然后中間體再在無機酸的條件下脫去保護基，最后進行正戊酰化得到纈沙坦。該路線缺點是：中間體在無機酸環境中脫去酯基保護時，由于酯的水解在酸性條件下是可逆反應，因此轉化率不高，其專利描述酸脫酯基保護的收率為71％左右。另外，此專利中的酸化步驟所用縛酸劑為毒性大，成本高的吡啶。

US0281801中報道合成路線是用4-溴甲基-2’-氰基聯苯與纈氨酸甲酯的甲苯磺酸鹽發生胺化反應，甲苯和水作為混合溶劑，四丁基溴化銨作用下，在50℃下，反應25h，生成N-(2’-氰基聯苯-4-亞甲基)纈氨酸甲酯；對N-(2’-氰基聯苯-4-亞甲基)纈氨酸甲酯用鹽酸酸化得到其鹽酸鹽，再加入NaHCO3的甲苯溶液，轉化為游離堿形式；將處理后的N-(2’-氰基聯苯-4-亞甲基)纈氨酸甲酯與正戊酰氯發生酰化反應，甲苯作為溶劑，二異丙基乙胺的作用下，在20℃下，反應30min，生成N-正戊酰基-N-(2’-氰基聯苯-4-亞甲基)-纈氨酸甲酯；再與三丁基疊氮化錫發生四氮唑反應，生成纈沙坦甲酯；最后脫保護基團制得纈沙坦。該合成路線步驟短，產物收率較高，較適合于工業生產。但在合成N-正戊酰基-N-(2’-氰基聯苯-4-亞甲基)-纈氨酸甲酯的過程中，使用了高沸點的甲苯作為溶劑，需要在較高的溫度下反應，導致產率降低，提純過程更加麻煩；在合成纈沙坦甲酯的過程中使用了二異丙基乙胺，會導致副產物的生成。

CN102617498以L-纈氨酸為原料，直接與芐醇反應，生成L-纈氨酸芐酯，再與BBTT縮合，得到N-[[2’-(N’-三苯甲基-四氮唑-5-基)-(1,1’-二苯基)]-甲基]-L-纈氨酸芐酯，然后與正戊酰氯發生酰化反應得到N-(1-氧戊基)-N-[[2’-(N’-三苯甲基-四氮唑-5-基)-(1,1’-二苯基)-4-基]-甲基]-L-纈氨酸芐酯，最后在酸性條件下將芐酯水解成羧酸同時脫去四氮唑環的保護基，得纈沙坦。該方法采用外購的BBTT作為原材料，成本高，不適宜工業化生產。