[發明專利]一種合成他氟前列素的新方法

有效

• 申請號: 201310472596.0
• 申請日: 2013-10-11
• 公開（公告）號: CN103570549A
• 公開（公告）日: 2014-02-12
• 發明（設計）人: 楊波;李延華
• 申請（專利權）人: 天澤恩源（天津）醫藥技術有限公司
• 主分類號: C07C69/736
• 分類號: C07C69/736;C07C67/30
• 代理公司: 北京三聚陽光知識產權代理有限公司 11250
• 代理人: 李紅團

技術領域

本發明涉及一種他氟前列素的新方法，以及新方法中涉及的中間體化合物。?

背景技術

Merk公司推出的他氟前列素是一種新型前列腺素衍生物，是首個不含防腐劑的前列腺素類似物滴眼液，用于治療開角型青光眼，主要作用機制是促進房水經葡萄膜鞏膜途徑排出，從而降低眼壓。?

他氟前列素的合成一般采用Corey?Lactone為原料，經氧化，連接ω鏈，氟化，DIBAL還原，Wittig反應，酯化及相應的保護和脫保護步驟得到最終產品，如Tetrahedron?Letters45(2004)1527-1529?

發明內容

考慮到大部分PGF和PGE系列衍生物的區別在于ω鏈，所以本發明參考文獻Coll?Czech?Chem?Comm(1997）62（8）1325,以Corey?Lactone適當保護后經DIBAL還原,Wittig反應,羧基保護,Swern氧化得到一個通用中間體1,以此為原料,經數步反應得到他氟前列素.?

具體地，包括如下步驟：?

（A）通過Horner-Wadsworth-Emmons反應連接側鏈，所用堿可選擇丁基鋰，t-BuOK，LiOH.H₂O,Et₃N/LiCl等，溶劑可選擇二氯甲烷，甲苯，四氫呋喃等；?

（B）酸性條件下脫去THP保護基，酸可選用鹽酸，醋酸，對甲苯磺酸，三氟乙酸等，溶劑可選用甲醇，乙醇，異丙醇，四氫呋喃等；?

（C）乙酰化反應，試劑可選用乙酸酐，乙酰氯等，溶劑可使用二氯甲烷，二氯乙烷，氯仿，甲苯，乙腈等；?

（D）氟化反應，氟化試劑可選Deoxofluor，三氟化硫，三氟化硫嗎啉等，溶劑可選用二氯甲烷，氯仿，甲苯等；?

（E）乙酰基水解反應，溶劑使用異丙醇，堿使用金屬鈉與異丙醇現場生成的異丙醇鈉。?

具體實施方式

實施例1.?

(Z)-7-((1R,2R,3R,5S)-5-乙酰氧基-2-((E)-3-氧代-4-苯氧丁-1-烯-1-基)-3-((四氫-2H-吡喃-2-基)氧基)環戊烷基)庚-5-烯酸異丙酯2。?

3.6克2-氧代-3-苯氧丙基膦酸二甲酯7溶解在30毫升二氯甲烷中，加入0.58克LiOH.H₂O,0.05克四丁基溴化銨,室溫攪拌1小時.加入5克(Z)-7-((1R,2R,3R,5S)-5-乙酰氧基-2-甲酰基-3-((四氫-2H-吡喃-2-基)氧基)環戊基)庚-5-烯酸異丙酯1與60毫升二氯甲烷混合的溶液,繼續室溫攪拌15小時,TLC檢測無原料,將反應液用鹽水洗2次,無水硫酸鈉干燥,濃縮,得到2的淡黃色液體5.6g.產率85.4%.直接用于后續反應.取?小樣過硅膠提純,乙酸乙酯/正己烷(1:2)洗脫,得到2的黃色液.¹H-NMR(CDCl₃,300MHz)δ(ppm):1.23(d,6H),1.45-2.05（m,13H）,2.07(s,3H),2.16(m,1H),2.24(t,2H),2.42-2.59(m,1H),2.65-2.79(m,1H),3.40(m,1H),3.67-3.81(m,1H),3.98-4.15(m,1H),4.46-4.56（m,1H）,4.71(d,2H),5.00(m,1H),5.09(m,1H),5.30(m,2H),6.57(dd,1H),6.90-7.02(m,4H),7.31(m,2H).?

實施例2?

(Z)-7-((1R,2R,3R,5S)-5-乙酰氧基-3-羥基-2-((E)-3-氧代-4-苯氧丁-1-烯-1-基)環戊基)庚-5-烯酸異丙酯3.?