[發明專利]一種制備帕拉米韋的方法

有效

• 申請號: 201310470351.4
• 申請日: 2013-10-10
• 公開（公告）號: CN103524383A
• 公開（公告）日: 2014-01-22
• 發明（設計）人: 李明杰;朱全明;王春艷
• 申請（專利權）人: 山東羅欣藥業股份有限公司
• 主分類號: C07C279/16
• 分類號: C07C279/16;C07C277/08
• 代理公司: 北京集佳知識產權代理有限公司 11227
• 代理人: 趙青朵;馮瓊

1.一種帕拉米韋的制備方法，其特征在于，包括以下步驟：

步驟1、（±）2-氮雜雙環[2.2.1]庚-5-烯-3-酮在甲醇中和氯化亞砜發生酰胺醇解反應，接著加入L-酒石酸和三乙胺生成（1S,4R）-4-氨基環戊-2-烯-1-羧酸甲酯L-酒石酸鹽；

步驟2、（1S,4R）-4-氨基環戊-2-烯-1-羧酸甲酯L-酒石酸鹽和Boc酸酐溶于甲醇，然后滴加三乙胺，生成（1S,4R）-甲基-4-[[(1,1-二甲基乙氧基)羰基]氨基]環戊-2-烯-1-羧酸甲酯；

步驟3、（1S,4R）-甲基-4-[[(1,1-二甲基乙氧基)羰基]氨基]環戊-2-烯-1-羧酸甲酯和三乙胺溶于甲苯，然后滴加2-乙基-N-羥基丁氨酰氯至反應完全，過濾，將濾液除去甲苯后，所得油狀物溶于THF和95%乙醇中，加入氫氧化鈉水溶液水解，水解后除去THF和乙醇并分層，用乙酸乙酯萃取水相，然后用硫酸氫鈉水溶液調節被乙酸乙酯萃取后的水相的pH為2-3，接著用甲叔醚繼續萃取水相，相分離后取有機相水洗、干燥、過濾，濾液加入叔丁胺生成(3аR,4R,6S,6аS)-4-[[(1,1-二甲基乙氧基)羰基]氨基]-3-(1’-乙基丙基）-3а,5,6,6а-四氫-4H-環戊烷并[d]異惡唑-6-羧酸甲酯1,1-二甲基乙基銨，再經水解酯化獲得(3аR,4R,6S,6аS)-4-[[(1,1-二甲基乙氧基)羰基]氨基]-3-(1’-乙基丙基）-3а,5,6,6а-四氫-4H-環戊烷并[d]異惡唑-6-羧酸甲酯；

步驟4、(3аR,4R,6S,6аS)-4-[[(1,1-二甲基乙氧基)羰基]氨基]-3-(1’-乙基丙基）-3а,5,6,6а-四氫-4H-環戊烷并[d]異惡唑-6-羧酸甲酯用六水合氯化鎳和硼氫化鈉進行還原開環反應，生成(1S,2S,3S,4R,1′S)-3-[(1′-氨基-2′-乙基)丁基]-4-[[(1,1-二甲基乙氧基)羰基]氨基]-2-羥基環戊烷-1-羧酸甲酯；

步驟5、(1S,2S,3S,4R,1′S)-3-[(1′-氨基-2′-乙基)丁基]-4-[[(1,1-二甲基乙氧基)羰基]氨基]-2-羥基環戊烷-1-羧酸甲酯經去乙酰化、脫Boc保護基、甲酯水解、與鹽酸1，2，4-三唑-1-甲脒反應，生成(1S,2S,3R,4R,1′S)-(-)-3-[(1′-乙酰氨基-2′-乙基)丁基]-4-[[(氨基亞氨基)甲基]氨基]-2-羥基環戊烷-1-羧酸；

步驟6、(1S,2S,3R,4R,1′S)-(-)-3-[(1′-乙酰氨基-2′-乙基)丁基]-4-[[(氨基亞氨基)甲基]氨基]-2-羥基環戊烷-1-羧酸用甲醇和水進行重結晶即得帕拉米韋。

2.根據權利要求1所述方法，其特征在于，步驟1所述（±）2-氮雜雙環[2.2.1]庚-5-烯-3-酮、氯化亞砜、L-酒石酸和三乙胺的摩爾比為1:0.6:0.6:0.66。

3.根據權利要求1所述方法，其特征在于，步驟1的反應溫度為15-30℃。

4.根據權利要求1所述方法，其特征在于，步驟3所述（1S,4R）-甲基-4-[[(1,1-二甲基乙氧基)羰基]氨基]環戊-2-烯-1-羧酸甲酯、2-乙基-N-羥基丁氨酰氯、三乙胺、氫氧化鈉、硫酸氫鈉和叔丁胺的摩爾比1:3:3:3.6:4:1.2。

5.根據權利要求1所述方法，其特征在于，步驟3所述2-乙基-N-羥基丁氨酰氯滴加時間為4-5h。

6.根據權利要求1所述方法，其特征在于，步驟3所述反應的溫度為60-75℃。

7.根據權利要求1所述方法，其特征在于，步驟3所述水解酯化具體為：

(3аR,4R,6S,6аS)-4-[[(1,1-二甲基乙氧基)羰基]氨基]-3-(1’-乙基丙基）-3а,5,6,6а-四氫-4H-環戊烷并[d]異惡唑-6-羧酸甲酯1,1-二甲基乙基銨和原甲酸三甲酯溶于甲醇，然后通入HCl氣體至pH值為2-3進行反應，反應后除去甲醇和剩余HCl氣體，接著和Boc酸酐、三乙胺溶于甲醇反應生成(3аR,4R,6S,6аS)-4-[[(1,1-二甲基乙氧基)羰基]氨基]-3-(1’-乙基丙基）-3а,5,6,6а-四氫-4H-環戊烷并[d]異惡唑-6-羧酸甲酯。