[發明專利]一種塞克硝唑的制備方法

有效

• 申請號: 201310470026.8
• 申請日: 2013-10-11
• 公開（公告）號: CN103539745A
• 公開（公告）日: 2014-01-29
• 發明（設計）人: 熊開文;趙繼舒
• 申請（專利權）人: 黃岡賽康藥業有限公司
• 主分類號: C07D233/94
• 分類號: C07D233/94
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

技術領域

本發明屬于醫藥化工技術領域，具體涉及一種塞克硝唑的制備方法。

背景技術

塞克硝唑（即1-（2-羥丙基）-2-甲基-5-硝基-1H-咪唑半水物）是高效的抗阿米巴和抗原生物藥，其需求快速增長。關于塞克硝唑的制備方法，目前報道的大致有如下幾種：

1、塞克硝唑的合成最初由Rhone-poulec?S.A報道（參閱法國專利1427627（申請日1963年10月10日）和法國專利M3270（申請日1963年12月30日）），它們涉及到將2-甲基-5-硝基-咪唑（1mol）溶于大量的甲酸中（85%）（7.88份）。在超過1.5小時內，向冷卻到-14℃的上述溶液中加入大量的環氧丙烷（5mol）?；旌弦悍胖眠^夜，真空除去多余的甲酸。剩余物中加入水，攪拌，過濾，除去未反應的2-甲基-5-硝基-咪唑（0.5945mol）。濾液用10M的NaOH處理，使pH≤9.0?；旌衔镌诒≈蟹胖眠^夜，得粗產品。甲苯重結晶，得純塞克硝唑（0.1944mol），收率47.94%。

該方法最主要的缺點是要使用強腐蝕、有毒的甲酸，而且甲酸需減壓回收處理，對設備腐蝕大，操作麻煩。另外產品用甲苯重結晶，甲苯是潛在的有毒、易燃溶劑。同時，在合成反應后需要用堿控制溶液的pH≤9.0，需要耗費堿液，會對環境造成污染。

2、In188550和CN1442410A報道將2-甲基-5-硝基咪唑（1.5748mol）懸浮于乙酸乙酯中，在無水三氯化鋁（3.0mol）催化下和環氧丙烷（2.75mol）在0-5℃下反應，將反應物傾入稀鹽酸中，回收未反應的2-甲基-5-硝基咪唑，再加液堿堿化后用乙酸乙酯萃取，回收乙酸乙酯后用水重結晶兩次得到產品，收率48.4%。

該方法后處理過程中要使用大量的酸和堿，需要兩次調節pH值，過程復雜且其會對環境造成污染。

3、中國專利CN1850806A報道的合成方法以2-甲基-5-硝基咪唑和1-氯-2-丙醇為原料，通入干燥的氯化氫氣體使固體全部溶解，加熱反應，蒸餾回收1-氯-2-丙醇，用稀堿調節pH,冷卻至0℃，過濾，回收未反應的2-甲基-5-硝基咪唑，濾液再調至強堿性，過濾得到塞克硝唑粗品，用水重結晶得到產品，收率56%。

此方法雖然收率有所提高，但是反應過程中要使用到干燥的氯化氫氣體，既不容易制備，又會對設備和管道造成較大的腐蝕，同樣地需要兩次調節pH值，過程復雜且其會對環境造成污染。

發明內容

為了克服上述現有技術的不足，本發明的目的在于提供一種塞克硝唑的制備方法，在塞克硝唑的合成工序中與現有的方法基本一致，不同之處在于塞克硝唑合成后的分離純化過程，通過水或者母液的使用不但避免了堿液的使用，簡化了生產過程，降低了生產成本，還對母液中的反應物進行了回收再利用，提高了總收率。同時，稍微調整了合成反應的配比提高了反應收率。所述方案如下：

本發明實施例提供了一種塞克硝唑的制備方法，該方法包括以下步驟：

(1)在路易斯酸存在下，2-甲基-5-硝基咪唑和環氧丙烷于有機溶劑中進行合成反應用于合成塞克硝唑，從反應產物中分離有機溶劑得到塞克硝唑水溶液。

(2)在步驟(1)得到的塞克硝唑水溶液中加水解液將路易斯酸水解掉，水解溫度為常溫，水解完成后，經降溫和固液分離除去未反應的2-甲基-5-硝基咪唑，經萃取、濃縮、結晶和固液分離后得到塞克硝唑粗品和粗品母液。

其中，本發明實施例中的水解液包括水、母液或者水與母液的混合液，水解液與2-甲基-5-硝基咪唑的質量比為5.5-8.0：1，而母液包括塞克硝唑生產過程中產生的粗品母液（粗品結晶時產生的過濾或離心母液）和精品母液（精品結晶時產生的過濾或離心母液）；本發明通過適量水和母液的使用避免了堿液的使用，降低了成本，簡化了生產過程。

其中，初始生產時在步驟（2）中的水解過程中，加水進行水解；而在后續批次生產中可以采用母液或者水與母液的混合液進行水解，以減少水的使用和提高收率。

(3)將步驟(2)得到的塞克硝唑粗品溶于二氯甲烷中，經固液分離、蒸餾、結晶和固液分離后得到塞克硝唑精品和精品母液。

具體地，本發明實施例的步驟（1）包括：