[發(fā)明專利]一種多鹵代吡嗪甲酰胺衍生物及其鹽類、制備方法和用途

有效

• 申請?zhí)枺?/td>: 201310465769.6
• 申請日: 2013-10-09
• 公開（公告）號: CN103467392A
• 公開（公告）日: 2013-12-25
• 發(fā)明（設計）人: 蔣彥可
• 申請（專利權）人: 重慶工商大學
• 主分類號: C07D241/24
• 分類號: C07D241/24;C07D401/12;A61P31/06
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

技術領域

本發(fā)明屬藥物合成技術領域，涉及一種多鹵代吡嗪甲酰胺衍生物I，其化學結構式如下。本發(fā)明發(fā)現多鹵代吡嗪甲酰胺衍生物I具有良好的抗結核分枝桿菌及多藥抗性結核桿菌的作用，為此，本發(fā)明也涉及了一種多鹵代吡嗪甲酰胺衍生物I的制備方法及多鹵代吡嗪甲酰胺衍生物I在藥學上的應用，以便本領域技術人員順利的實施本發(fā)明。

技術背景

尋找新的、有效的治療結核病的藥物是當今制藥和臨床醫(yī)學界非常關注的難點和熱點。吡嗪甲酰胺具有顯著在抗結核活性，是一種重要的抗結核藥物，早在1950年已被應用于臨床，主要用于因其它抗結核藥治療失敗的復治病例。

吡嗪甲酰胺是吡嗪甲酸的前體藥物，其抗菌機制主要源于吡嗪酸(HPOA)在細菌內外的動態(tài)平衡。吡嗪酰胺擴散到結核分枝桿菌體內，由吡嗪酰胺酶轉化成吡嗪酸，一部分吡嗪酸排出細菌體外使環(huán)境酸化，質子化的吡嗪酸再通過被動運輸和缺陷的外排機制擴散到細菌體內并不斷積累，從而抑制膜的運輸功能，使細胞死亡。吡嗪甲酰胺還可以擾亂恥垢分枝桿菌細胞氮源代謝，羧酸和有機酸代謝，進而特異性地擾亂谷氨酸鹽代謝和胺的降解。吡嗪甲酰胺和吡嗪甲酸在分枝桿菌體內主要作用于分枝桿菌脂肪酸合酶I(FASI)，可以抑制FASI，FASI已成為研究抗結核菌新藥物的潛在靶標。吡嗪甲酰胺在醫(yī)藥應用及研究中的重要性在現有技術文獻中(Int?J?Tuberc?Lung?Dis，2003，26，6；Chem?Prop?Polym?Mater，2002，88，4)已有描述。

結核病的發(fā)病率和病死率在許多國家呈上升趨勢，并出現耐多藥結核分枝桿菌(結核菌)株，危害十分嚴重。然而，吡嗪甲酰胺抗結核分枝桿菌的作用是有限的，特別是對于具有抗藥性的結核分枝菌種藥效受限。

發(fā)明內容

本發(fā)明所要解決的技術問題在于現有吡嗪甲酰胺抗結核分枝桿菌的活性有限，且長期用藥引起結核分枝桿菌抗藥性菌種生成并導致耐藥性發(fā)生，其抗結核分枝桿菌的作用將進一步下降，并針對該問題提供一種多鹵代吡嗪甲酰胺衍生物I，該衍生物具有如下化學結構：

其中R₁為F、Cl、Br、I中的一種；

R₂為H、基團a、基團b中的一種；

基團a中R₃為H、F或CF₃中的一種；

基團b中R₄為H或F，R₅為H、F或OCH₃中的一種，R₆為CH₂CH₃或

本發(fā)明發(fā)現多鹵代吡嗪甲酰胺衍生物I具有良好的抗結核分枝桿菌活性，另外本發(fā)明還發(fā)現對吡嗪甲酰胺的結構進行修飾是抗結核分枝桿菌活性增強的重要原因，修飾基團至少包括基團a、基團b以及在吡嗪環(huán)上的多個鹵取代基，例如本發(fā)明隨機選擇了三種多鹵代吡嗪甲酰胺衍生物I的代表性衍生物，它們分別為衍生物1、衍生物4以及衍生物6。

將衍生物1、4和6與吡嗪甲酰胺進行抗結核桿菌和多藥抗性結核桿菌的體外抗菌活性實驗和對VERO細胞的細胞毒性實驗，結果如表1。

表1

表1中，MIC?MTB^a代表對結核分枝桿菌有90％抑制率時的最低抑制濃度，表中結核分枝桿菌H₃₇Rv(ATCC27294)購自國家菌種保藏中心；MIC?MDRTB^b代表對多藥抗性結核分枝桿菌有90％抑制率時的最低抑制濃度；表中多藥抗性結核桿菌的來源說明如下：84株結核分枝桿菌臨床分離株均為上海市肺科醫(yī)院分枝桿菌菌株庫保存菌株，全部來自結核病患者的標本培養(yǎng)物，并經菌種鑒定為結核分枝桿菌，以PhaB方法檢測結核分枝桿菌耐藥性，得到56株耐藥株，表中數據為平均值。

本發(fā)明還進一步提供了一些多鹵代吡嗪甲酰胺衍生物III、IV及II的無機酸鹽和有機酸鹽，所述無機酸鹽包括鹽酸鹽、硫酸鹽、磷酸鹽、氫溴酸鹽、偏磷酸鹽、硝酸鹽及磺酸；所述有機酸鹽包括乙酸鹽、苯磺酸鹽、苯甲酸鹽、檸檬酸鹽、乙磺酸鹽、富馬酸鹽、葡糖酸鹽、乙醇酸鹽、羥基乙磺酸鹽、乳酸鹽、乳糖酸鹽、馬來酸鹽、蘋果酸鹽、甲磺酸鹽、琥珀酸鹽、對甲苯磺酸鹽及酒石酸鹽。

所述多鹵代吡嗪甲酰胺衍生物IV的堿式鹽包括多鹵代吡嗪甲酰胺衍生物IV的銨鹽、堿金屬鹽以及堿土金屬鹽。