[發明專利]一種5-氨甲基吡啶衍生物的制備方法

無效

• 申請號: 201310465395.8
• 申請日: 2013-10-08
• 公開（公告）號: CN103497149A
• 公開（公告）日: 2014-01-08
• 發明（設計）人: 鄒正才;康柳
• 申請（專利權）人: 南京復興生物科技有限公司
• 主分類號: C07D213/61
• 分類號: C07D213/61;C07D213/80;C07D213/803
• 代理公司: 南京蘇高專利商標事務所(普通合伙) 32204
• 代理人: 沈振濤

技術領域

本發明屬于化學合成領域，特別涉及一種5-氨甲基吡啶衍生物的制備方法。

背景技術

5-氨甲基吡啶衍生物是一類重要的醫藥中間體，如5-氨甲基煙酸甲酯、5-氨甲基-3-溴吡啶均可用于制備多種重要的原料藥。5-氨甲基吡啶衍生物通常采用將5-羥甲基吡啶衍生物中的羥基進行官能團轉化制得。例如，專利US2006287522A1中公開了一種以5-羥甲基-3-溴吡啶為原料，經鹵代替、胺化兩步制得5-氨甲基-3-溴吡啶，然而，該方法收率較低，僅為36%。

發明內容

發明目的：本發明的目的在于提供工藝簡單、反應條件溫和的5-氨甲基吡啶衍生物的制備方法。

技術方案：本發明提供的一種5-氨甲基吡啶衍生物的制備方法，包括以下步驟：

（1）3位取代的5-羥甲基吡啶、疊氮試劑、催化試劑反應，得3位取代的5-疊氮甲基吡啶；

（2）3位取代的5-疊氮甲基吡啶與還原劑反應，即得。

步驟（1）中，3位取代的5-羥甲基吡啶、疊氮試劑和催化試劑的摩爾比為1.0:1.0-3.0:0.1-3.0；反應溫度為-5℃到溶劑的回流溫度，反應時間為3-30h。

步驟（1）中，所述疊氮試劑為疊氮鈉、疊氮磷酸二苯酯或對乙酰氨基苯磺酰疊氮。

步驟（1）中，所述催化試劑選自堿性催化試劑、相轉移催化劑和羥基活化劑中的一種或幾種；其中，所述堿性催化試劑為非親核性有機堿，所述非親核性有機堿包括三乙胺、N,N-二異丙基乙胺、1,8-二氮雜二環[5.4.0]十一碳-7-烯和喹啉；所述相轉移催化劑包括四丁基溴化銨和四丁基碘化胺；所述羥基活化劑包括對甲基苯磺酰氯、2,4,6-三甲基苯磺酰氯、2,4,6-三異丙基苯磺酰氯、對甲基苯磺酰咪唑、2,4,6-三甲基苯磺酰咪唑和2,4,6-三異丙基苯磺酰咪唑。

步驟（1）中，反應體系的溶劑為N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、四氫呋喃、甲苯、乙酸乙酯、甲基叔丁基醚或石油醚。

步驟（2）中，還原劑選自氫氣、水合肼、甲酸、甲酸鹽、硼氫化鈉和1,4-二氫吡啶及其衍生物中的一種或幾種組合；反應體體系中還包括催化劑，所述催化劑選自鈀碳、三碘化鋁、過渡金屬（如鎂、鈣及鋅）、三氟化硼乙醚和三苯基膦中的一種或幾種。

步驟（2）中，反應溫度為-5℃到溶劑的回流溫度，反應時間為0.5-30h，優選8-16h。

步驟（2）中，反應體系的溶劑為低碳烷烴醇（如甲醇、乙醇及異丙醇等）、水、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、四氫呋喃、乙酸或甲酸。

反應方程式如下：

其中，R為鹵素或酯基，優選溴或甲酸酯基

有益效果：本發明提供的5-氨甲基吡啶衍生物的制備方法，工藝簡單、條件溫和、操作安全、收率高。

具體實施方式

根據下述實施例，可以更好地理解本發明。然而，本領域的技術人員容易理解，實施例所描述的具體的物料配比、工藝條件及其結果僅用于說明本發明，而不應當也不會限制權利要求書中所詳細描述的本發明。

實施例15-氨甲基-3-溴吡啶的制備

5-氨甲基-3-溴吡啶的制備，采用以下工藝：

（1）5-疊氮甲基-3-溴吡啶的制備：在三頸瓶中分別加入1.00g5-羥甲基-3-溴吡啶，2.63g疊氮磷酸二苯酯與10mL四氫呋喃；氮氣保護下，將反應體系冷卻到10℃以下，將0.89g1,8-二氮雜二環[5.4.0]十一碳-7-烯滴加到反應液中，室溫反應12h。減壓濃縮去除揮發物，柱層析得5-疊氮甲基-3-溴吡啶0.98g。

（2）5-氨甲基-3-溴吡啶的制備：將0.98g5-疊氮甲基-3-溴吡啶溶解于20ml?THF和2ml水中，在冰水浴下加入2.41g三苯基膦，5℃下反應16h；乙酸乙酯萃取，濃縮，柱層析得到產品0.70g。

總收率為70%。

反應式如下：

MS:[M+H]+188&186.

實施例25-氨甲基-3-溴吡啶的制備

5-氨甲基-3-溴吡啶的制備，采用以下工藝：

（1）5-疊氮甲基-3-溴吡啶的制備：在三頸瓶中分別加入0.1mol5-羥甲基-3-溴吡啶，0.1mol疊氮磷酸二苯酯與50mL甲苯；氮氣保護下，將反應體系冷卻到10℃以下，將0.01mol四丁基溴化銨滴加到反應液中，回流反應8h。減壓濃縮去除揮發物，柱層析得5-疊氮甲基-3-溴吡啶。