[發明專利]一種新的5-氨甲基煙酸的制備方法

有效

• 申請號: 201310465175.5
• 申請日: 2013-10-08
• 公開（公告）號: CN103601675A
• 公開（公告）日: 2014-02-26
• 發明（設計）人: 鄒正才;宋明輝
• 申請（專利權）人: 南京復興生物科技有限公司
• 主分類號: C07D213/803
• 分類號: C07D213/803;C07D213/80
• 代理公司: 南京蘇高專利商標事務所(普通合伙) 32204
• 代理人: 沈振濤

技術領域

本發明屬于化學合成領域，特別涉及一種新的5-氨甲基煙酸的制備方法。

背景技術

5-氨甲基煙酸是一種重要的醫藥中間體。現有5-氨甲基煙酸通常均由5-氰基甲基煙酸還原得到，而5--氰基甲基煙酸通常有以下幾種方法制得：（1）消除法：在三氯化磷、五氯化磷、三氯氧磷、草酰氯等氯代脫水劑劑作用下，5-氨基甲酰基煙酸中的酰基或肟基脫水得5--氰基甲基煙酸；該反應較激烈較快、且腐蝕性高，如專利WO2006/589A1和文獻J.Med.Chem,52(10),3381,2009，均公開了由酰基經過三氯化磷脫水的方法制得5-氨甲基煙酸；（2）氧化法：在氧化劑次氯酸鈉、四氧化鋨或過氧化鎳的作用下，將氨基氧化為5-氰基煙酸；該方法反應較激烈，在操作上有潛在的爆炸安全隱患；如文獻Synth.Commun.27,3559,1997和Synthesis544,2001，均公開了分別采用次氯酸鈉和四氧化鋨做為氧化劑的工藝。

發明內容

發明目的：本發明的目的在于提供工藝簡單、反應條件溫和的5-氨甲基煙酸的制備方法。

技術方案：本發明提供的一種新的5-氨甲基煙酸的制備方法，包括以下步驟：

（1）在脫水劑存在下，5-羥甲基煙酸酯與氮源試劑反應，得5-（鄰苯二甲酰胺基）甲基煙酸酯；

（2）5-（鄰苯二甲酰胺基）甲基煙酸酯在酸性或堿性條件下水解，得5-（鄰苯二甲酰胺基）甲基煙酸；

（3）5-（鄰苯二甲酰胺基）甲基煙酸（化合物IV）與脫保護劑反應，即得5-氨甲基煙酸。

步驟（1）中，所述氮源試劑為鄰苯二甲酰胺；縮合脫水劑為摩爾比1.0:（1.0-1.2）的三苯基膦和偶氮二甲酸二乙酯的混合物，或為摩爾比1.0:（1.0-1.2）的苯基膦和偶氮二甲酸二異丙酯的混合物，或為摩爾比為1.0:（1.0-1.2）的三苯基膦和4-甲基-1,2,4-三唑啉-3,5-二酮的混合物。

步驟（1）中，5-羥甲基煙酸酯、氮源試劑和脫水劑的摩爾比為1.0:（1.0-1.2）:（1.0-1.2）。

步驟（1）中，反應溫度為室溫至溶劑的回流溫度，反應時間為3-24h。

步驟（1）中，溶劑為乙酸乙酯、四氫呋喃或甲苯。

步驟（2）中，，酸性條件下水解反應pH為0-3，反應溫度為室溫，反應時間為1-24h；堿性條件下水解反應pH為10-14，反應溫度為室溫，反應時間為1-24h。

步驟（2）中，溶劑為水、甲醇、乙醇或四氫呋喃。

步驟（3）中，脫保護劑為親核堿性試劑，所述親核堿性試劑為氫氧化鋰、氫氧化鈉、氫氧化鉀或有機肼，所述有機肼包括水合肼、烷基肼，所述烷基肼包括甲基肼、乙基肼。

步驟（3）中，5-（鄰苯二甲酰胺基）-煙酸與脫保護劑的摩爾比為1.0:（1-20）。

步驟（3）中，反應溫度為60-100℃，反應時間為2-24h。

步驟（3）中，溶劑為水、甲醇、乙醇或四氫呋喃。

反應方程式如下：

其中，R為烷基。

有益效果：本發明提供的5-氨甲基煙酸的制備方法，工藝簡單、條件溫和、操作安全、收率高。

具體實施方式

根據下述實施例，可以更好地理解本發明。然而，本領域的技術人員容易理解，實施例所描述的具體的物料配比、工藝條件及其結果僅用于說明本發明，而不應當也不會限制權利要求書中所詳細描述的本發明。

實施例15-胺甲基煙酸的制備

5-胺甲基煙酸的制備，包括以下步驟：

（1）5-（鄰苯二甲酰胺基）甲基煙酸甲酯的制備

在干凈、干燥的三頸瓶中分別加入1.00g5-羥甲基煙酸甲酯、1.56g三苯基膦與0.88g鄰苯二甲酰胺，溶解于四氫呋喃6毫升中。滴加1.11g偶氮二甲酸二乙酯的四氫呋喃溶液8mL，室溫攪拌反應12h，5-羥甲基煙酸甲酯完全反應，得5-（鄰苯二甲酰胺基）甲基煙酸甲酯。

（2）5-（鄰苯二甲酰胺基）甲基煙酸的的制備

5-（鄰苯二甲酰胺基）甲基煙酸甲酯水溶液，緩慢滴加1.0M的氫氧化鈉水溶液調反應體系pH為14，攪拌1h，HPLC檢測水解完全。加入乙酸乙酯萃取。濃縮除揮發物，得5-（鄰苯二甲酰胺基）甲基煙酸。

（3）5-胺甲基煙酸的制備