[發明專利]濾泡輔助性T淋巴細胞(Tfh)在自身免疫性疾病病情預警中的應用

有效

• 申請號: 201310464588.1
• 申請日: 2013-10-08
• 公開（公告）號: CN103487572B
• 公開（公告）日: 2017-03-29
• 發明（設計）人: 栗占國;余迪;何菁
• 申請（專利權）人: 北京大學人民醫院
• 主分類號: G01N33/53
• 分類號: G01N33/53
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

技術領域

本發明涉及濾泡輔助性T細胞在類風濕關節炎、系統性紅斑狼瘡和干燥綜合征患者病情活動度評估中的應用。?

一、背景技術?

自身免疫性疾病中位居首位的是類風濕關節炎(rheumatoid?arthritis，RA)，系統性紅斑狼瘡(Systemic?Lupus?Erythematosus，SLE)和干燥綜合征Syndrome，SS)這三大免疫性疾病。?

類風濕關節炎是一種以多關節侵蝕性滑膜炎癥為特征的系統性自身免疫病，患病率為0.33％，我國約有500萬患者，且多為中青年女性，未經正規治療致殘率達75％。我國在2006年進行的第二次全國殘疾人抽樣調查中，致殘性關節病在導致肢體殘疾的21類病因中排第2位(20.1％)，僅次于腦血管病(20.6％)，其中79.4％為RA致殘。?

系統性紅斑狼瘡是以免疫性炎癥為突出表現的彌漫性結締組織病。血清中出現多種致病性自身抗體和多系統受累是SLE的兩個主要臨床特征。SLE患者發病初期多出現低熱、面部皮疹、乏力、脫發、關節痛等臨床癥狀，嚴重者會出現抽搐、暈厥等神經系統癥狀，晚期多發展為慢性腎炎甚至腎衰竭。該病在我國的患病率約為70／10萬人，即患病人數高達90萬左右，而5年的生存率僅有50-85％，預后差，嚴重威脅患者的生活質量，給患者及社會帶來了沉重的精神和經濟負擔。?

干燥綜合征是一種以口、眼干燥為主，并累及全身多個系統和器官的全身性自身免疫病。其主要表現為唾液腺、淚腺及消化道等外分泌腺的炎性細胞浸潤及破壞，導致進行性口干、眼干及內臟受累。由于唾液、淚液分泌減少或停止，出現口、眼干燥難忍、口唇破裂、齲齒猖獗或反復角膜炎、結膜炎、腮腺腫大及血管炎等。重癥患者可伴有肺間質纖維化、肺動脈高壓、腎小管酸中毒及中樞神經系統受累等嚴重并發癥。該病在我國的發病率為0.77％，全國約有8000萬人受累，淋巴瘤、骨髓瘤等惡性腫瘤在干燥綜合征的發生率可高達正常人的40倍。?

目前國內外RA，SLE和SS等疾病的診療中尚存在以下不足：(1)缺乏敏感性及特異性均高的免疫學預測指標。例如有的RA患者血清RF很高但是經過10年仍關節損傷甚微；相反，某些RA患者血清RF陰性或低滴度的陽性，病程3個月已經出現關節畸形和活動受限，嚴重影響的了患者的生活質量。因此自身抗體對治療的指導意義有限，嚴重影響了RA的早期治療。?由此可見，尋找敏感性和特異性均較高的靶器官受累或臨床預后的指標，對于改善RA治療的預后具有重要意義。(2)RA、SLE和SS等的疾病過程中缺乏直接的免疫指標對病情活動度的評估，來指導醫務工作者的治療。目前的關于病情活動度的評價指標主要是：SLE患者的SLEDAI評分、RA患者的DAS28、SS患者的ESSDAI。但是缺乏應用直接的指標通過免疫細胞的變化水平來評估疾病，這對于指導治療，調節異常的免疫水平，評估靶向性的免疫治療療效至關重要，其研制工作勢在必行。

近年來的大量研究表明，自身抗體主要產生于外周淋巴器官的生發中心(germinal?center，GC)。CD4+輔助性T(Th)細胞在GC對B細胞進行輔助，免疫球蛋白在GC發生親和力成熟及亞型轉換。本研究發明人及國外研究者重新認識了一群定位于生發中心、穩定表達CXCR5，與CXCR13結合后具有濾泡歸巢能力的CD4+T細胞，稱為濾泡輔助T細胞(Tfh)。Tfh細胞能在GC直接輔助B細胞，選擇高親和力的B細胞分化為記憶細胞或漿細胞，并維持體液免疫應答。關于人類疾病的研究中，Simpson等發現，SLE患者外周循環中表達CD4⁺CXCR5⁺PD-1⁺或CD4⁺CXCR5⁺ICOS⁺的細胞比例增高，且與包括抗dsDNA抗體在內的自身抗體滴度及腎臟的終末臟器損傷有關，而與病程、治療用藥及病情活動度無關。活動性乙型肝炎患者的研究中也發現外周血CD4⁺CXCR5⁺T細胞比例較非活動性乙型肝炎及健康對照增高，且其比例與血清谷丙轉氨酶正相關。自身免疫性甲狀腺疾病患者外周血中CD4⁺CXCR5⁺PD-1⁺及CD4⁺CXCR5⁺ICOS⁺T細胞比例也增高，并與抗甲狀腺抗體水平正相關。上述研究提示，Tfh細胞在自身免疫病患者外周血中比例增高，并且可能與自身抗體的產生相關。?