[發明專利]倍半萜硝基苯酯類化合物及其制備方法和在制備抗腫瘤藥物中的應用

有效

• 申請號: 201310464296.8
• 申請日: 2013-10-08
• 公開（公告）號: CN103601707A
• 公開（公告）日: 2014-02-26
• 發明（設計）人: 周雪峰;方偉;林秀萍;劉永宏
• 申請（專利權）人: 中國科學院南海海洋研究所
• 主分類號: C07D307/92
• 分類號: C07D307/92;A61K31/365;A61P35/00;A61P35/02;C12P17/04;C12R1/66
• 代理公司: 廣州科粵專利商標代理有限公司 44001
• 代理人: 劉明星

技術領域：

本發明屬于海洋天然產物領域，具體涉及倍半萜硝基苯酯類化合物及其制備方法和在制備抗腫瘤藥物中的應用。?

背景技術：

長期以來，惡性腫瘤已成為嚴重危害人類生命和生活質量的主要疾病之一。據報道，惡性腫瘤已經成為我國居民首要死因，而且，隨著經濟的發展以及人們對環境保護的不力，惡性腫瘤的致死率還在不斷增長。世界衛生組織預測，到2020年，將有2000萬新發惡性腫瘤病例，其中死亡人數達1200萬，且絕大部分將發生在發展中國家。對于惡性腫瘤的治療，天然產物及其衍生物藥物發揮著重要作用。隨著陸地植物和微生物發現新化合物和活性物質幾率的逐漸回落，天然藥物研究的熱點逐漸轉向海洋生物特別是海洋微生物。海洋微生物特殊的次生代謝產物已成為近十年來藥物研發的新源泉。?

因此，在海洋微生物中篩選發現具有抗腫瘤活性的天然產物對于抗腫瘤藥物研發具有重要意義。?

發明內容：

本發明的第一個目的是提供一個具有抗腫瘤活性的倍半萜硝基苯酯類化合物。?

本發明的倍半萜硝基苯酯類化合物，其結構如式（Ⅰ）：?

式（Ⅰ）中，化合物1：R₁=Y，R₂=X。?

化合物2的結構也如式（Ⅰ）所示，其中R₁=X，R₂=Y。?

本發明人通過對海洋真菌Aspergillus?sp.Jcma1F17搖床放大發酵和發酵提取物提取純化，從中得到化合物1和化合物2。經結構分析，其被確定為倍半萜硝基苯酯類化合物，具體結構如式（Ⅰ）所示，其中化合物1：R₁=Y，R₂=X；或化合物2：R₁=X，R₂=Y。通過對化合物1和化合物2的抗腫瘤活性評價，發現化合物1和化合物2對人非小細胞肺腺癌（H1975）,組織細胞淋巴瘤（U937），紅白血病（K562），人胃癌（BGC823），人急性淋巴母細胞白血病（MOLT-4），人乳腺腺癌（MCF-7），人肺腺癌（A549），人宮頸癌（Hela），人早幼粒白血病（HL60），人肝癌（Huh-7）都具有抑制作用，尤其是化合物1對H1975，U937，BGC823，MOLT-4，A549，HL60，以及化合物2對BGC823，MOLT-4，A549，HL60，Huh-7腫瘤細胞株的IC₅₀均<3μM，可以做為抗腫瘤藥物開發的先導化合物。?

因此本發明的第二個目的是提供如式（Ⅰ）所示的化合物1或化合物2在制備抗腫瘤藥物中的應用。?

當為化合物1時，所述的抗腫瘤藥物優選為抗人肺癌、淋巴瘤、人胃癌、人急性淋巴母?細胞白血病、人肺腺癌或人早幼粒白血病的藥物。?

當為化合物2時，所述的抗腫瘤藥物優選為抗人胃癌、人急性淋巴母細胞白血病、人肺腺癌、人早幼粒白血病或人肝癌的藥物。?

本發明的第三個目的是提供一種抗腫瘤藥物，其特征在于，包括有效量的作為活性成分的如式（Ⅰ）所示的化合物1或化合物2，和藥學上可以接受的載體。?

當為化合物1時，所述的抗腫瘤藥物優選為抗人肺癌、淋巴瘤、人胃癌、人急性淋巴母細胞白血病、人肺腺癌或人早幼粒白血病的藥物。?

當為化合物2時，所述的抗腫瘤藥物優選為抗人胃癌、人急性淋巴母細胞白血病、人肺腺癌、人早幼粒白血病或人肝癌的藥物。?

本發明的第四個目的是提供海洋真菌Aspergillus?sp.Jcma1F17在制備如式（Ⅰ）所示的化合物1或化合物2中的應用。?

本發明從海洋真菌Aspergillus?sp.Jcma1F17中制備得到兩個具有抗腫瘤活性的化合物1和化合物2，可用于開發抗腫瘤藥物，因此本發明為開發新的抗腫瘤藥物提供了備選化合物，對開發中國海洋藥物資源具有重要的意義。?

本發明的海洋真菌Aspergillus?sp.Jcma1F17于2013年9月13日保藏于中國微生物菌種保藏管理委員會普通微生物中心（CGMCC），地址：北京市朝陽區北辰西路1號院，中科院微生物研究所，保藏號為：CGMCC8180。?

附圖說明：

圖1：化合物1主要HMBC和NOESY信息；?

圖2：化合物1和2的CD圖譜?

具體實施方式：

以下實施例是對本發明的進一步說明，而不是對本發明的限制。?