[發明專利]一種降低納米遞藥材料體內外毒性藥物復合物及其制備方法

在審

• 申請號: 201310460943.8
• 申請日: 2013-09-29
• 公開（公告）號: CN104511017A
• 公開（公告）日: 2015-04-15
• 發明（設計）人: 鞠佃文;李玉彬;曾賢;錢曉璐;王紹飛;王子玉;范佳君;孫筠;宋平;馮美卿
• 申請（專利權）人: 復旦大學
• 主分類號: A61K45/00
• 分類號: A61K45/00;A61K48/00;A61K49/00;A61K47/34;A61K47/04;A61P39/02;A61P35/00
• 代理公司: 上海元一成知識產權代理事務所(普通合伙) 31268
• 代理人: 吳桂琴

技術領域：

本發明屬生物技術領域，涉及調控納米遞藥材料體內外毒性的方法，具體涉及一種降低納米遞藥材料體內外毒性的藥物復合物及其制備方法和用途，更具體地講，是提供一種利用生物技術手段干預細胞自噬進行調控納米遞藥材料的體內外毒性。?

背景技術：

現有技術公開了有關納米材料主要包括納米顆粒、納米線、納米薄膜、納米管和納米固體材料等，由于這類材料尺寸處于原子簇和宏觀物體交界的交匯區域，納米醫藥材料具有普通宏觀材料所不具備的物理化學特性，因而廣泛應用于藥物遞送、疾病診斷、組織工程、治療藥物開發等領域(McCarthy?JR,Weissleder?R.Multifunctional?magnetic?nanoparticles?for?targeted?imaging?and?therapy.Adv?Drug?Deliv?Rev2008;60:1241-1251.Petros?RA,DeSimone?JM.Strategies?in?the?design?of?nanoparticles?for?therapeutic?applications.Nat?Rev?Drug?Discov2010;9:615-627.)。作為理想的藥物遞送材料，納米醫藥材料被廣泛用于病毒感染、腫瘤治療等研究中(Mukerjee?A,Ranjan?AP,Vishwanatha?JK.Combinatorial?nanoparticles?for?cancer?diagnosis?and?therapy.Curr?Med?Chem2012;19:3714-3721.Wang?B,Navath?RS,Menjoge?AR,Balakrishnan?B,Bellair?R,Dai?H,Romero?R,et?al.Inhibition?of?bacterial?growth?and?intramniotic?infection?in?a?guinea?pig?model?of?chorioamnionitis?using?PAMAM?dendrimers.Int?J?Pharm2010;395:298-308.)。?

實踐顯示，盡管納米醫藥材料在藥物遞送領域具有廣泛的應用前景，但其仍?存在一定的安全性問題。因此納米遞藥材料在分子、細胞、器官及生物個體水平引發的特殊生物學效應被廣泛研究，如研究發現碳納米管在生物體內可產生ROS，引起氧化應激反應、脂質過氧化反應、線粒體損傷及細胞形態改變(Lanone?S,Andujar?P,Kermanizadeh?A,Boczkowski?J.Determinants?of?carbon?nanotube?toxicity.Adv?Drug?Deliv?Rev.2013;doi:10.1016/j.addr.2013.07.019.)；聚乳酸聚乙醇酸共聚物（PLGA）對肺表皮細胞具有細胞毒性，可引起線粒體功能損傷，誘發強烈的免疫反應，誘導炎性細胞因子的釋放(Grabowski?N,Hillaireau?H,Vergnaud?J,Santiago?LA,Kerdine-Romer?S,Pallardy?M,Tsapis?N,Fattal?E?Toxicity?of?surface-modified?PLGA?nanoparticles?toward?lung?alveolar?epithelial?cells.Int?J?Pharm.2013;454(2):686-94.)；聚乙烯亞胺（PEI）陽離子納米顆粒對人正常支氣管表皮細胞具有細胞毒性(Zhang?H,Xia?T,Meng?H,Xue?M,George?S,Ji?Z,Wang?X,Liu?R,Wang?M,France?B,Rallo?R,Damoiseaux?R,Cohen?Y,Bradley?KA,Zink?JI,Nel?AE?Differential?expression?of?syndecan-1mediates?cationic?nanoparticle?toxicity?in?undifferentiated?versus?differentiated?normal?human?bronchial?epithelial?cells.ACS?Nano.201126;5:2756-69.)；樹枝狀大分子聚合物可引起急性肺損傷，導致血液斑塊形成，影響血小板的功能(Li?C,Liu?H,Sun?Y,Wang?H,Guo?F,Rao?S,Deng?J,et?al.PAMAM?nanoparticles?promote?acute?lung?injury?by?inducing?autophagic?cell?death?through?the?Akt-TSC2-mTOR?signaling?pathway.J?Mol?Cell?Biol2009;1:37-45.Jones?CF,Campbell?RA,Brooks?AE,Assemi?S,Tadjiki?S,Thiagarajan?G,Mulcock?C,et?al.Cationic?PAMAM?dendrimers?aggressively?initiate?blood?clot?formation.ACS?Nano2012;6:9900-9910.Jones?CF,Campbell?RA,Franks?Z,Gibson?CC,Thiagarajan?G,Vieira-de-Abreu?A,Sukavaneshvar?S,et?al.?Cationic?PAMAM?dendrimers?disrupt?key?platelet?functions.Mol?Pharm2012;9:1599-1611.)。為了保證納米醫藥材料在準確投遞藥物的同時減少其對正常器官組織的不良作用，目前多采用化學修飾手段將納米遞藥材料與具有靶向性的多肽、化合物等結合，使納米遞藥材料具有專一靶向性。研究人員發現膽堿衍生物修飾的多枝狀左旋聚賴氨酸納米材料可實現腦靶向基因藥物遞送(Li?J,Zhou?L,Ye?D,Huang?S,Shao?K,Huang?R,Han?L,et?al.Choline-derivate-modified?nanoparticles?for?brain-targetinggene?delivery.Adv?Mater2011;23:4516-4520.)；基質金屬蛋白酶2可剪切肽、酸激活受體特異性肽配體修飾后的納米遞藥材料均可有效實現腫瘤靶向(Huang?S,Shao?K,Liu?Y,Kuang?Y,Li?J,An?S,Guo?Y,et?al.Tumor-targeting?and?microenvironment-responsive?smart?nanoparticles?for?combination?therapy?of?antiangiogenesis?and?apoptosis.ACS?Nano2013;7:2860-2871.Han?L,Guo?Y,Ma?H,He?X,Kuang?Y,Zhang?N,Lim?E,et?al.Acid?Active?Receptor-Specific?Peptide?Ligand?for?In?Vivo?Tumor-Targeted?Delivery.Small2013.doi:10.1002/smll.201300279.)；此外，豆蔻酸修飾后的聚乙烯亞胺/DNA納米材料可用于神經膠質瘤的靶向基因治療，RGDyK修飾的脂質體也可用于神經膠質瘤的靶向分子治療(Li?J,Gu?B,Meng?Q,Yan?Z,Gao?H,Chen?X,Yang?X,et?al.The?use?of?myristic?acid?as?a?ligand?of?polyethylenimine/DNA?nanoparticles?for?targeted?gene?therapy?of?glioblastoma.Nanotechnology2011;22:435101.Li?C,Shen?J,Wei?X,Xie?C,Lu?W.Targeted?delivery?of?a?novel?palmitylated?D-peptide?for?antiglioblastoma?molecular?therapy.J?Drug?Target2012;20:264-271.)。然而，納米遞藥材料引發特殊生物學效應的機制目前仍不清楚，作用機制的不明確給納米遞藥材料的大規模走向市場安全應用帶來了巨大的挑戰。?