[發(fā)明專利]Thymodepressin的藥學(xué)上可接受的鹽以及用于制造它們的方法

無效

• 申請?zhí)枺?/td>: 201310459336.X
• 申請日: 2007-12-13
• 公開（公告）號: CN103554004A
• 公開（公告）日: 2014-02-05
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 譚添發(fā);布萊斯·恩扎姆巴;里吉斯·梁-童;王穎聲;趙炎青;莉莉·余
• 申請（專利權(quán)）人: 阿普泰克斯科技公司
• 主分類號: C07D209/20
• 分類號: C07D209/20;A61K31/405;A61P37/06;A61P17/06;A61P17/00
• 代理公司: 北京英賽嘉華知識產(chǎn)權(quán)代理有限責(zé)任公司 11204
• 代理人: 王達(dá)佐;陰亮

發(fā)明領(lǐng)域

本發(fā)明涉及新穎的晶態(tài)以及無定形的D-異谷氨酰基-D-色氨酸的藥學(xué)上可接受的鹽。具體地說，本發(fā)明涉及D-異谷氨酰基-D-色氨酸的鉀鹽（1:1）、D-異谷氨酰基-D-色氨酸的鋰鹽（1:1）、D-異谷氨酰基-D-色氨酸的鈣鹽（2:1）、D-異谷氨酰基-D-色氨酸的鎂鹽（2:1）、以及D-異谷氨酰基-D-色氨酸的有機(jī)銨鹽（1:1），它們具有已改善的超過無定形的D-異谷氨酰基-D-色氨酸、晶態(tài)的D-異谷氨酰基-D-色氨酸以及D-異谷氨酰基-D-色氨酸的二鈉鹽的特性。本發(fā)明還涉及用于制造這些D-異谷氨酰基-D-色氨酸的新穎的鹽的方法。

發(fā)明背景

化合物D-異谷氨酰基-D-色氨酸（也稱為H-D-iGlu-D-Trp-OH或Thymodepressin）是一種合成的血調(diào)節(jié)二肽（hemoregulatory?dipeptide），具有以下化學(xué)式：

Thymodepressin是游離的二酸，具有化學(xué)文摘服務(wù)社（CAS）登記號186087-26-3。US5,736,519披露了H-D-iGlu-D-Trp-OH以及用于其制備的方法，在該方法中通過離子交換色譜法對它進(jìn)行了純化。它是一種免疫抑制劑并且選擇性地抑制造血前體細(xì)胞的繁殖并刺激粒細(xì)胞以及淋巴細(xì)胞凋亡（Sapuntsova,S.G.,et?al.(May2002),Bulletin?of?Experimental?Biology?and?Medicine,133(5),488-490）。

目前Thymodepressin作為在液體配置品中的D-異谷氨酰基-D-色氨酸的二鈉鹽正在俄國進(jìn)行銷售用于針對銀屑病以及特異性皮炎的治療的注射以及鼻內(nèi)給藥。D-異谷氨酰基-D-色氨酸的二鈉鹽的固體形式是一種無定形粉末，該粉末是吸濕的并且很難進(jìn)行處理。D-異谷氨酰基-D-色氨酸的二鈉鹽具有分子式C₁₆H₁₇N₃Na₂O₅以及以下化學(xué)結(jié)構(gòu)：

它報告于Kashirin,D.M.,et?al.(2000),Pharmaceutical?Chemistry?Journal,34(11),619-622中。

通過在我們實(shí)驗(yàn)室中的調(diào)查，我們已經(jīng)確定經(jīng)冷凍干燥的D-異谷氨酰基-D-色氨酸的二鈉鹽是非常吸濕的，在大約幾分鐘內(nèi)就轉(zhuǎn)變成凝膠并且不能很容易地進(jìn)行處理。

旨在用于藥物用途的一種化合物的粉狀或無定形的形式可引起制造的難題，這是因?yàn)槎衙芏葐栴}、吸濕性以及通過真空干燥不能被消除的可變的含水量。D-異谷氨酰基-D-色氨酸是一個二肽，并且不推薦在真空條件下在升高的溫度（例如80℃至100℃）中對無定形的形式進(jìn)行干燥。因此，在純化D-異谷氨酰基-D-色氨酸的二鈉鹽并在制造規(guī)模上獲得純二鈉鹽中經(jīng)歷了重大的困難。而且，不存在針對其制備的已公開的操作。

D-異谷氨酰基-D-色氨酸的一鈉鹽通過CAS登記系統(tǒng)得到鑒定并列于CAS?REGISTRY^SM文件中，其CAS登記號為863988-88-9。然而，不存在引用該物質(zhì)的參考文獻(xiàn)并且因此不存在其身份、其物理和/或化學(xué)特性，其表征或用于其制備的操作的公布。肽藥物的一鈉以及二鈉鹽的經(jīng)冷凍干燥的粉末可能不具有用于配置品的可控制的粉末堆密度范圍。它們可能要求在冷凍干燥分散技術(shù)方面的重要投資。

因此，存在著對發(fā)展可替代的藥學(xué)上可接受的D-異谷氨酰基-D-色氨酸的多種鹽的一種需要，這些鹽是晶態(tài)的。此類晶態(tài)鹽與無定形的形式相比通常能被更容易地進(jìn)行純化并且可能擁有其他有利的特性，例如與以下因素有關(guān)：它們特定的晶態(tài)形式和/或它們的溶解度特征和/或它們所缺乏的吸濕性和/或它們的穩(wěn)定性特征，包括他們的熱穩(wěn)定性特性和/或它們經(jīng)受氧化降解作用的能力。

發(fā)明概述

本發(fā)明的一個目的是提供許多新穎的、穩(wěn)定的并且藥學(xué)上可接受的thymodepressin的鹽用于配置品研究。

并不是所有D-異谷氨酰基-D-色氨酸的鹽都是化學(xué)上穩(wěn)定的（例如，無定形的二鈉鹽）。然而，我們已經(jīng)發(fā)明了穩(wěn)定的、新穎的D-異谷氨酰基-D-色氨酸（H-D-i-Glu-D-Trp-OH）的金屬以及有機(jī)銨的鹽，它們?yōu)楸景l(fā)明提供了基礎(chǔ)。

在本發(fā)明的一個方面，提供了多種新穎的D-異谷氨酰基-D-色氨酸的鹽。這些新穎的鹽形式是具有化學(xué)式I的化合物，

其中M是選自下組，其構(gòu)成為：鋰以及鉀；