[發明專利]一種硒唑甲酸類化合物及其鹽

有效

• 申請號: 201310456158.5
• 申請日: 2013-09-30
• 公開（公告）號: CN103524456A
• 公開（公告）日: 2014-01-22
• 發明（設計）人: 張孝清;宋志春;包金遠;蔣玉偉
• 申請（專利權）人: 南京華威醫藥科技開發有限公司
• 主分類號: C07D293/06
• 分類號: C07D293/06;C07D421/10;A61K31/41;A61K31/496;A61K31/4155;A61K31/5377;A61K31/4439;A61P19/06;A61P9/04;A61P19/02
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技術領域

本領域屬于醫藥技術和有機合成領域，具體涉及一種硒唑甲酸類化合物及其制備方法和用途。

背景技術

痛風(gout)是由于體內嘌呤代謝紊亂或尿酸(uric?acid，UA)排泄減少、導致尿酸在體內關節等處沉積而引起的一組臨床綜合征。人體的嘌呤代謝最終產物是尿酸，它是一種弱酸，溶解度較低，其產生過多或排泄不暢都會導致高尿酸血癥，約有5％～12％高尿酸血癥患者會發展成為痛風，痛風不僅可以侵犯骨和關節，而且還容易累及腎臟和心血管系統。痛風在普通人群中的發病率為1％～2％，發達國家的發病率較高，英國和德國的發病率達到1.4％。據有關文獻報道痛風已經成為了世界上僅次于糖尿病的第二大代謝類疾病。我國在1980年時還是痛風病很少見的國家，但近年來隨著人們生活水平的提高，飲食結構和生活習慣等的改變，痛風發病率呈逐年上升趨勢。

非布索坦(febuxostat)，結構式如下式II所示，是一種全新高效的非嘌呤類黃嘌呤氧化還原酶選擇性抑制劑，由日本Teijin公司開發的，于2008年5月首次在歐盟注冊上市，并與2009年2月在美國上市，被FDA批準用于治療高尿酸血癥。這是自1964年別嘌醇上市以來，第一個在美國批準上市的降尿酸類治療痛風的藥物，標志著痛風的藥物治療進入了一個新的時代。

硒在許多關鍵的體內代謝過程中起重要作用，硒缺乏會引起嚴重的后果，因此利用硒的獨特的化學和生物化學性質開發新的治療藥物已經越來越引起人們的關注。硒的同化作用和消除作用的代謝途徑在正常、健康的人體內是有活性的。因此，含有硒的藥物中硒本身并不代表一種代謝異常的化學結構，但是從代謝的角度看可能比一些架構中雜環結構生物匹配性更高。已有文獻報道證明，經過精心設計的含有硒藥物在藥理活性的劑量水平不具有硒毒性。

發明專利WO9209279公開了2-(3-氰基-4-異丁氧苯基)-4-甲基噻唑-5-甲酸(非布索坦，febuxostat)的制備方法及其用于痛風和高尿酸血癥的治療作用。發明專利WO2007043457公布了一種具有黃嘌呤氧化酶抑制作用的三芳基羧酸衍生物，該衍生物可以用作良好的治療／預防高尿酸血癥、痛風、炎癥性腸疾病、糖尿病、糖尿病性視網膜癥等藥物。

本發明人在非布索坦結構的基礎上，設計并合成了一種硒唑酸類化合物，并提供了所述化合物的制備方法，該方法具有操作簡捷，收率高，產品易于純化及適合工業化生產的優點。抗尿酸活性研究表明所述化合物具有較好的降低血液尿酸含量的活性。

發明內容

本發明的目的是提供一種硒唑甲酸類化合物及其制備方法和用途。

本發明的另一個的是提供上述化合物在高尿酸血癥治療和／或預防藥物以及由高尿酸血癥引起的痛風、關節炎或心力衰竭疾病藥物的制備中的應用。

本發明的目的可以通過以下措施達到：

一類式I所示的化合物，或其藥學上可接受的鹽、水合物、溶劑化物；

其中M為任選的取代或非取代的芳基、雜芳基或取代、非取代的含氮4～7元環脂肪胺基。

進一步地，M為任選的取代或非取代的苯基、萘基、噻吩基、咪唑基、吡咯基、吡啶基、呋喃基、吲哚基、苯并噻吩基、苯并呋喃基、苯并噻唑基、喹啉基、吡啶噻唑基或吡啶呋喃基。

M的取代基選自鹵素、烷基、鹵代烷基、烷氧基、氨基、烷氨基、羥基、羥烷基、巰基、氰基、硝基、甲硫基。

其中所述藥學上可接受的鹽為存在于式I化合物中的氫被金屬離子代替或者與有機堿配位化合所生成的鹽，金屬離子例如堿金屬離子、堿土金屬離子或鋁離子，有機堿例如乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、氨丁三醇、N-甲基葡糖胺、三乙胺、二乙胺、氨水等。

優選地，所述藥學上可接受的鹽為式I化合物的鈉鹽、鉀鹽、鈣鹽、胺鹽。

所有的原料都是通過這些路線中描述的方式、通過有機化學領域普通技術人員熟知的方法制備的或者直接購買的。

本發明給出了式I的化合物或其藥學上可接受的鹽、水合物、溶劑化物的制備方法，其制備方法不僅限于以下描述的方法。所有的原料都是通過這些路線中的方案、通過有機化學領域普通技術人員熟知的方法制備的或者直接購買的。式I的化合物或其藥學上可接受的鹽、水合物、溶劑化物的制備包括以下步驟：