[發明專利]一種生物堿作為阻斷炎癌轉化和預防腫瘤藥物的用途

在審

• 申請號: 201310455974.4
• 申請日: 2013-09-29
• 公開（公告）號: CN104510733A
• 公開（公告）日: 2015-04-15
• 發明（設計）人: 李梢;李慧穎
• 申請（專利權）人: 清華大學
• 主分類號: A61K31/473
• 分類號: A61K31/473;A61P35/00
• 代理公司: 北京金恒聯合知識產權代理事務所 11324
• 代理人: 李強

技術領域

本發明屬于預防腫瘤藥物領域，具體涉及荷葉堿在制備阻斷炎癌轉化和預防腫瘤藥物中的應用。

背景技術

據統計，大約有15%的癌癥是由慢性炎癥特別是潰瘍性炎癥促發的，近年來流行病學調查與科學研究結果證實多種慢性炎癥與腫瘤的發生有關。例如，消化道腫瘤發生率居高不下，和多種炎癥有密切關系，包括食管炎和Barrett食管與食管癌發生，幽門螺桿菌感染與胃癌發生，炎癥性腸病與結直腸癌發生，肝炎與肝細胞癌發生，慢性胰腺炎與胰腺癌發生，等。消化系統腫瘤像肝癌、胃癌和腸癌的發生尤其與炎癥密切相關，以腸炎癌轉化為例，慢性炎癥可嚴重增加炎癥性腸病（IBD）患者的致癌風險，有研究發現在30年的病程中，累積約18％的IBD患者最終進展為大腸癌（Eaden?JA,et?al.Gut,2001.；Viennot?S,et?al.Gastroenterol?Clin?Biol,2009.）。

在炎癥微環境中，免疫細胞能夠釋放多種細胞因子、趨化因子等免疫調節分子，通過激活體細胞內的NF-κB、AP-1、STAT、SMAD等關鍵轉錄因子，引起體細胞基因組、表觀遺傳學變化，導致細胞增殖、凋亡和分化等異常（Esteller?M.Annu.Rev.Pharmacol.Toxicol.,2005.；Saleh?N,et?al.Biotechnology,2010.）。在動物實驗中已證實炎癥相關性大腸癌與APC，p38，TGF-β，PI3K等基因的突變、表達異常及細胞因子TNF-α,IL-6，TGF-β等密切相關（Grivennikov?SI,et?al.Immunity,inflammation,and?cancer?Cell,2010.）。同時，炎癥微環境中大量存在的活性氧、活性氮等基團，不僅通過影響DNA和蛋白質的化學修飾來影響體細胞的表觀基因組變化（Ziech?D,et?al.Mutation?Res,2011.），而且在DNA損傷中發揮關鍵作用（Denicola,et?al.Nature,2011.），從而導致體細胞的基因組、表觀基因組持續暴露在高風險環境中，最終引起體細胞變異和腫瘤發生。所以如何阻斷輕度炎癥-重度炎癥-腫瘤的轉化對于預防腫瘤具有極為重要的意義，而發現具有相關阻斷和抑制炎癌轉化作用的藥物也成為近年來備受人們關注的重點。

預防腫瘤和治療腫瘤是截然不同的兩個概念。目前雖然抗腫瘤藥物很多，但迄今為止發現的能夠有效預防腫瘤發生的藥物還很少見。最近有研究報道長期服用阿司匹林的人群結腸癌發病率降低24%（Robert?Benamouzig,et?al.The?Lancet,2010.），胃腸道癌癥死亡率整體下降35%（Peter?M?Rothwell,et?al.The?Lancet,2011），機制可能涉及對COX2和NF-κB的抑制作用，及DNA錯配修復等方面（Elwood?PC,et?al.The?Lancet,2009.）。但英國牛津大學和John?Radcliffe醫院Peter?Rothwell教授指出健康中年人群服用阿司匹林所致的出血風險會部分抵消其帶來的獲益，因為阿司匹林是一種血液稀釋劑，它容易損耗胃部的保護性黏膜導致消化道出血，甚至還會造成腦出血。所以阿司匹林在臨床上被用于防止和阻斷胃腸道炎癌轉化方面的安全性還值得人們進一步研究和確定。還有一種具有預防腸癌發生的藥物是治療關節炎的藥物塞來西布（Celecoxib），塞來西布是一種COX-2抑制劑，該藥的一個新的適應癥是能夠預防腸癌發生(T?Kawamori?et?al.Cancer?Research,1998)，但該藥也有頭痛、眩暈、便秘、惡心、腹痛、腹瀉、消化不良、脹氣、嘔吐等副作用。除此之外，具有防止、阻斷消化道炎癌轉化且安全性好的藥物還未見報道。由此可見，發現預防腫瘤發生的藥物，周期長，難度大。

荷葉堿，一種來源于睡蓮科植物蓮干燥葉的阿樸啡型生物堿，已有報道證明其具有抗菌消炎的藥理作用（劉樹興等.食品研究與開發,2008；唐裕芳等.廣州食品工業科技,2004.）。但針對中重度消化道炎癥如腸炎和胃炎等，荷葉堿的作用并未見研究報道。荷葉堿同時也被發現具有抑制肺癌、肝癌和胃癌等抗腫瘤效果（徐欣怡.西南交通大學畢業論文,2006；呂莉莉等.中國藥物警戒,2013.；田旭等.中國醫藥指南,2010；劉言娟等.中草藥,2012），但其對炎癥引發的腸癌的治療作用未見報道。

發明內容