[發明專利]一種特拉匹韋中間體A晶型及其合成方法

有效

• 申請號: 201310455572.4
• 申請日: 2013-09-24
• 公開（公告）號: CN103497234A
• 公開（公告）日: 2014-01-08
• 發明（設計）人: 胡凡;王伸勇;李勝;王曉俊;胡雋愷
• 申請（專利權）人: 蘇州永健生物醫藥有限公司
• 主分類號: C07K5/097
• 分類號: C07K5/097
• 代理公司: 寧波市鄞州盛飛專利代理事務所(普通合伙) 33243
• 代理人: 張向飛

技術領域

本發明涉及一種特拉匹韋中間體及其合成方法，具體涉及一種特拉匹韋中間體(2S)-2-環己基-N-(2-吡嗪基羰基)-甘氨酰-3-甲基-L-纈氨酸A晶型及其合成方法，屬于藥物合成技術領域。

背景技術

特拉匹韋(TVR)，化學名：(1S,3aR,6aS)-(2S)-2-環己基-N-(羰基吡嗪)-甘氨酰-3-甲基-L-纈氨酰-N-(1S)-1-[(環丙氨基)-氧代乙酰基]丁基-八氫環戊[c]吡咯-1-甲酰胺，CAS登記號：402957-28-2，是一種對HCV基因1型NS3/4A絲氨酸蛋白酶有抑制作用，能終止HCV復制的藥物。可通過結合病毒并防止其增殖從而起到抑制蛋白酶的作用。特拉匹韋結構式如下：

由于特拉匹韋具有安全性高，用藥時間短，能減少長期用藥給患者帶來的不良反應，因此該藥是自2001年以來最有效的HCV治療藥物。

2011年5月，美國FDA已批準Vertex制藥公司的特拉匹韋上市，商品名為Incivek，用于之前接受干擾素治療無效或未經治療，且患有其他肝病的丙肝成年患者。2011年7月，歐盟藥物管理局向歐盟委員會建議批準特拉匹韋與PEG化的干擾素&alPHa以及利巴韋林聯合使用，可顯著提高丙肝患者的治愈率，且可以大幅度縮短治療療程，療程由標準的48周縮短至24周。2011年8月，Incivek在加拿大也獲得批準。Janssen制藥獲得歐盟的批準上市特拉匹韋，商品名為Incivo，可在歐盟各成員國使用，用于治療丙肝成年患者。

而(2S)-2-環己基-N-(2-吡嗪基羰基)甘氨酰-3-甲基-L-纈氨酸是合成特拉匹韋重要的中間體，CAS登記號：402958-96-7，結構式如下：

由(2S)-2-環己基-N-(2-吡嗪基羰基)甘氨酰-3-甲基-L-纈氨酸合成特拉匹韋具有操作簡單、利于工業化生產的特點。

現有技術中有關特拉匹韋中間體(2S)-2-環己基-N-(2-吡嗪基羰基)甘氨酰-3-甲基-L-纈氨酸的文獻有：

如PCT國際專利（公開號：WO2011103932A1）和Anass?Znabet,Marloes?M.Polak等人的（A?highly?efficient?synthesis?of?telaprevir?by?strategic?use?of?biocatalysis?and?multicomponent?reactions,The?Royal?Society?of?Chemistry46(2010)7918-7920），它們都涉及合成特拉匹韋中間體(2S)-2-環己基-N-(2-吡嗪基羰基)甘氨酰-3-甲基-L-纈氨酸，具體合成路線如下：

又如美國發明專利（公開號：US201029686），它涉及了一種特拉匹韋中間體(2S)-2-環己基-N-(2-吡嗪基羰基)甘氨酰-3-甲基-L-纈氨酸的合成方法，具體合成路線如下：

又如Yvonne?Yip，Frantz?Victor等人的（P4and?P1’optimization?of?bicycloproline?P2bearing?tetrapeptidyl?α-ketoamides?as?HCV?protease?inhibitors，Bioorganic&Medicinal?Chemistry?Letters14(2004)5007-5011）中也公開了一種合成特拉匹韋中間體(2S)-2-環己基-N-(2-吡嗪基羰基)甘氨酰-3-甲基-L-纈氨酸的方法，具體合成路線如下：

上述的三種合成方法雖然最終都合成了特拉匹韋中間體(2S)-2-環己基-N-(2-吡嗪基羰基)甘氨酰-3-甲基-L-纈氨酸，但是合成得到的特拉匹韋中間體均為白色固體（white?solid），純度不高，且上述三種文獻都未對該中間體的晶型以及其他一些物理性質進行描述，而這些都可能會影響最終產品的藥效。

發明內容