[發明專利]一種西他沙星的制備方法

有效

• 申請號: 201310452536.2
• 申請日: 2013-09-29
• 公開（公告）號: CN103524487A
• 公開（公告）日: 2014-01-22
• 發明（設計）人: 車曉明;閔濤;史為龍;張峰;薛峪泉
• 申請（專利權）人: 南京優科生物醫藥研究有限公司;南京優科制藥有限公司;南京優科生物醫藥有限公司
• 主分類號: C07D401/04
• 分類號: C07D401/04;C07C229/34;C07C227/18
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• 代理人: 暫無信息

1.一種西他沙星（式I）的制備方法，其特征在于，包括如下步驟：

（a）將2,4,5-三氟-3-氯苯甲酸（式II）與草酰氯反應，生成2,4,5-三氟-3-氯苯甲酰氯（式III）；

（b）將三乙胺和N，N-二甲氨基丙烯酸乙酯溶解于二氯甲烷，滴加到上述式III化合物的溶液中反應，得到式IV化合物，反應完畢，冷卻至室溫，向反應液中加入乙酸酸化；

（c）滴加(1R，2S)-(-)-cis-1-氨基-2-氟環丙烷溶液，攪拌反應，經過后處理，得到式V化合物；

（d）將式V化合物溶解于DMF/乙腈的混合溶劑，加入無水碳酸鉀，進行環合反應，得到式VI化合物；

（e）向上步反應液直接加入三乙胺和（s)-(-)-7-叔丁氧羰基氨基-5-氮雜螺[2.4]庚烷（式b），攪拌反應完全，減壓回收溶劑得到式VII化合物；

（f）將VII化合物用異丙醇溶解，滴加濃鹽酸，反應完全，經后處理得到式I化合物粗品；

（g）將式I化合物粗品通過使用包含無水乙醇和氨水的重結晶溶劑，得到式I化合物精制品，為西他沙星1.5水合物。

2.根據權利要求1所述的制備方法，其特征在于，2,4,5-三氟-3-氯苯甲酸（式II）、草酰氯、三乙胺、N，N-二甲氨基丙烯酸乙酯、乙酸的摩爾比為1：1.1：1.2：1：1.1。

3.根據權利要求1所述的制備方法，其特征在于，步驟（a）中反應溶劑為N,N-二甲基甲酰胺DMF，其體積是2,4,5-三氟-3-氯苯甲酸（式II）重量的3.0～3.5倍（v/m，單位mL/g），反應溫度為35～45℃。

4.根據權利要求1所述的制備方法，其特征在于，步驟（b）中，二氯甲烷體積是步驟（a）中DMF體積的0.5～0.8倍，反應在50～55℃下進行。

5.根據權利要求1所述的制備方法，其特征在于，步驟（c）中的具體操作是：將(1R，2S)-(-)-cis-1-氨基-2-氟環丙烷的對甲苯磺酸鹽和二氯甲烷混合，降溫至-10～0℃，攪拌，緩慢滴加三乙胺，控制溫度在0℃以下，滴加完畢，保溫攪拌15～20min，將該溶液加入到步驟（b）反應液中，于30～40℃繼續反應1～2h；所述“后處理”是指：在反應完畢后，加水和二氯甲烷，攪拌分液，水層用二氯甲烷萃取兩次，合并有機層，分別用5%碳酸氫鈉溶液和純水洗滌一次，有機層用無水硫酸鈉干燥，過濾，濾液減壓濃縮至干，用石油醚攪拌分散，抽濾，洗滌，干燥得式V化合物。

6.根據權利要求1所述的制備方法，其特征在于，步驟（d）中，所述“混合溶劑”是指DMF：乙腈=1：4（v/v），無水碳酸鉀與式V化合物的摩爾比為1.3～1.4：1，該步反應在30～40℃攪拌下進行。

7.根據權利要求1所述的制備方法，其特征在于，步驟（e）中，所述三乙胺、(s)-(-)-7-叔丁氧羰基氨基-5-氮雜螺[2.4]庚烷與式V化合物的摩爾比為1.3～1.4：1.1～1.2：1，且該步反應溫度控制在65～70℃。

8.根據權利要求1所述的制備方法，其特征在于，步驟（f）中，濃鹽酸所含的氯化氫與式VII化合物的摩爾比為3～4：1，且滴加鹽酸完畢之后，先在0～5℃反應1h，再緩慢升溫至45～50℃，繼續反應2～3h；所述“后處理”為：減壓回收絕大部分溶劑，加入水和二氯甲烷，攪拌分液，水層用二氯甲烷萃取兩次，合并有機層后，依次用5%碳酸氫鈉溶液和純水洗滌，有機層用無水硫酸鈉干燥，過濾，濾液減壓濃縮至干，剩余物中加入無水乙醇/氨水（2：1，v/v），在35～40℃攪拌溶解，加活性炭脫色，抽濾，濾液中加入上述混合溶劑體積0.5～0.9倍量的丙酮，降溫至0～5℃，冷卻析晶，抽濾，干燥得淡黃色固體的西他沙星粗品。

9.根據權利要求1所述的制備方法，其特征在于，步驟（g）中，所述“精制”過程為：向西他沙星粗品中加入其重量8～9倍（v/m）的無水乙醇/氨水（2：1，v/v），在35～40℃攪拌溶解，加活性炭脫色，抽濾，濾液中加入上述混合溶劑體積0.6倍量的丙酮，或者其0.5倍量的甲基乙基酮，降溫至0～5℃，冷卻析晶，抽濾，濾餅在40～45℃條件下減壓干燥12h以上，得西他沙星1.5水合物精制品。