[發明專利]一種光/pH敏感型芘功能化聚合物膠束的制備方法

有效

• 申請號: 201310452322.5
• 申請日: 2013-09-27
• 公開（公告）號: CN103524756A
• 公開（公告）日: 2014-01-22
• 發明（設計）人: 王國杰;馮寧;董杰;韓國祥
• 申請（專利權）人: 北京科技大學
• 主分類號: C08J3/00
• 分類號: C08J3/00;C08F220/02;C08F8/12;A61K47/32;A61K9/107
• 代理公司: 北京市廣友專利事務所有限責任公司 11237
• 代理人: 張仲波

技術領域

本發明屬于高分子材料領域，具體涉及一種光和pH兩親性聚合物的合成以及聚合物自組裝納米膠束的制備方法。?

背景技術

聚合物膠束是由兩親性高分子在選擇性溶劑中通過自組裝形成的納米核殼結構的分子聚集體。一般由疏水鏈和親水鏈組成，其中疏水鏈段形成膠束內核，親水鏈段形成膠束外殼，疏水的內核可用來包埋藥物。?

聚合物膠束藥物載體相對于其它藥物載體具有諸多獨特的性能：如藥物受膠束外殼的保護，克服了網狀內皮系統的非特意性攝取或肝、脾等組織的吸收；納米尺度的聚合物膠束具有增強透過和滯留效應，能增強藥物對腫瘤組織血管壁的滲透，促進細胞內藥效的發揮；賦予了聚合物膠束天然的被動靶向給藥功能；與低分子表面活性劑膠束相比，聚合物膠束具有較低的臨界膠束濃度，因而具有較好的熱力學和動力學穩定性。?

近年來，環境響應性聚合物，如pH響應性、溫度響應性、離子強度響應性、光響應性等引起了科研工作者的廣泛關注。這主要是因為環境響應性聚合物在外界環境有微小變化的情況下能夠發生聚合物分子鏈構象的變化，使該類材料進一步發生較大的物理變化或化學變化，能夠快速地對外界環境的刺激產生反應。?

目前，聚合物膠束用于藥物載體與緩釋材料，將首先作為微膠囊包埋藥物；然后載藥聚合物膠束選擇性的輸運到病變組織；最后在體環境變化或外場刺激下膠束結構發生改變，釋放藥物。?

近幾年來，具有pH和光響應的聚合物膠束已有報道，但同時具有pH和光學響應的聚合物膠束卻鮮有報道，而隨著智能材料的發展，更多的、同時具有多重響應性的，結構明確的聚合物材料受到了本領域研究人員的光注。?

發明內容

為了解決上述問題，本發明的目的在于提供具有同時對光和pH響應的雙重敏感的聚合物膠束制備方法。?

本發明首先制備出芘功能化的聚丙烯酰氯，進而水解得到兩親性聚合物，這種兩親性聚合物可以用來制備雙重敏感性膠束。?

一種光/pH敏感型芘功能化聚合物膠束的制備方法，其反應機理如下所示：?

該方法具體包括以下步驟：?

步驟1.制備聚丙烯酰氯：把處理過的單體丙烯酰氯，1.4-二氧六環和引發劑偶氮二異丁腈加入到燒瓶中，在氮氣的保護下55℃連續反應14小時。產物用?石油醚沉淀、洗滌、干燥，得到聚丙烯酰氯。?

步驟2.制備兩親性聚合物：將芘甲醇和步驟1所制備的聚丙烯酰氯混合，加入到無水氮氮二甲基甲酰胺中，在氮氣氛圍下回流12小時，隨后加少量水使未反應的酰氯基團水解為羧酸。反應結束后，將反應物倒入稀鹽酸中，過濾，干燥。最后將粗產物用四氫呋喃溶解，石油醚沉淀。過濾，干燥，得到兩親性聚合物。?

步驟3.聚合物膠束的制備：將步驟2得到的兩親性聚合物溶于四氫呋喃中，再將等體積的水以1.5微升每秒的速度緩慢滴加到四氫呋喃中，誘導膠束的形成，待膠束形成以后，迅速加入大量水以“固定”形成的膠束。室溫下敞口放置以揮發除去四氫呋喃，得到聚合物膠束。?

按照上述方法制備的聚合物膠束，可應用于藥物控制釋放方面，具體如下：?

將上述步驟制備得到的聚合物2毫克與尼羅紅0.2毫克同時溶于1毫升四氫呋喃中，隨后在攪拌的條件下，將1毫升去離子水以1.5微升每秒的速度緩慢滴加到四氫呋喃溶液中，待形成膠束以后，迅速加入9毫升水（9倍于四氫呋喃體積）以“固定”形成的膠束，室溫下敞口放置揮發除去四氫呋喃，最后用0.45微米的濾膜過濾掉未被包裹的尼羅紅。?

本研究所用的高分子材料是一種兩親性聚合物。兩親性聚合物是指同一個高分子中同時具有兩種性質不同相結構的聚合物。兩親性聚合物在選擇性溶劑中，可以自組裝形成膠束。其中核殼結構的球形膠束是最常見的高分子自組裝體系，親水鏈段形成殼，疏水鏈段形成核。由于溶劑化殼層的存在，兩親性聚合物形成的膠束可以在一定濃度范圍內長時間存在。?

兩親性聚合物膠束作為藥物載體，具有很多優點：如膠束在體內體外都很穩定，有很好的生物相容性，對于溶解度小的藥物具有增溶作用，并能作為靶向?給藥載體。聚合物膠束疏水性的內核可以裝載疏水性藥物，親水性的外殼可以減少膠束與單核吞噬細胞系統間的相互作用，避免被單核吞噬細胞系統大量攝取，并有利于膠束在水中的分散。?

刺激響應性聚合物膠束在藥物控制釋放領域有很好的應用。如pH響應性聚合物膠束可以在病灶部位，受pH刺激，膠束形貌發生變化，藥物得以釋放。光響應聚合物膠束可以實現定點定時控制藥物釋放，可以更精準的控制藥物的釋放。?