[發明專利]奧曲肽的受控釋放制劑

有效

• 申請號: 201310452148.4
• 申請日: 2006-03-10
• 公開（公告）號: CN103550137A
• 公開（公告）日: 2014-02-05
• 發明（設計）人: P·庫茲馬;S·德克爾
• 申請（專利權）人: 益德威士醫藥股份有限公司
• 主分類號: A61K9/06
• 分類號: A61K9/06;A61K38/08;A61K47/32;A61K47/04;A61K47/26;A61K47/36;A61K47/40;A61K47/18;A61K47/38;A61P5/08;A61P5/50
• 代理公司: 北京嘉和天工知識產權代理事務所(普通合伙) 11269
• 代理人: 甘玲

本申請是2006年3月10日遞交的PCT國際申請PCT/US2006/008891于2007年11月9日進入中國國家階段的中國專利申請號為200680016029.2、發明名稱為“奧曲肽的受控釋放制劑”的發明專利申請的分案申請。

申請號為200680016029.2的申請要求2005年3月11日提交的名為“奧曲肽的受控釋放制劑”美國臨時申請序號No.60/660,930的優先權，所述的臨時申請以引用的方式并入本文。

技術領域

本發明一般地涉及能夠用于治療受激素失調影響的個體的奧曲肽藥用組合物。所述的發明優選地被配制為受控釋放制劑。

背景技術

肢端肥大癥是一種當垂體腺產生過量的生長激素（GH）時導致的一種激素失調。其最常影響中年的成年人并且可導致嚴重的疾病以及早逝。曾經確認，大多數患者中肢端肥大癥是可治療的，但是由于其緩慢和經常隱性發作，其常常未被正確診斷。

本發明可以用于治療各種激素失調，包括肢端肥大癥和巨人癥。其最常見的癥狀之一是手和足的異常生長。逐漸地，骨骼的變化改變患者的面部特征：額和下頜突出，鼻骨增大，牙齒間距增加。骨骼和軟骨的過度生長經常導致關節炎。當組織增厚時，其可以限制神經，導致腕管綜合癥（Carpal?Tunnel?Syndrome），其特征為手的麻木和無力。其他的肢端肥大癥的特征包括厚、粗糙、油性的皮膚、皮贅；增大的唇、鼻和舌；由于增大的鼻竇和聲帶而聲音變低沉；由于上氣道阻塞而打鼾；過度出汗和皮膚氣味；疲勞和虛弱；頭痛；受損的視力；在女性中月經周期失調并且有時乳房排液；以及男性陽痿。可以有身體器官的增大，包括肝、脾、腎以及心臟。

肢端肥大癥的最嚴重的健康后果是糖尿病、高血壓、以及增加的心血管疾病風險。有肢端肥大癥的患者還將遭受增長的能發展為癌癥的結腸息肉的風險。

當產GH腫瘤發生在幼年中時，所導致的疾病被稱為巨人癥而不是肢端肥大癥。在青春期后，發生長骨的生長板融合，所以過量的GH產生在成年人中不會導致增長的身高。在生長板的融合之前，長時期的暴露于過量GH導致增加的長骨生長以及增加的身高。

肢端肥大癥是由垂體腺延長的GH過度產生所導致的。垂體是在大腦底部的一個小腺體，垂體產生幾種用以控制身體機能（例如生長和發育、生殖和新陳代謝）的重要激素。GH是一級聯激素中的一部分，如其名稱所意味著的，調節身體的體格發育（physicalgrowth）。這種級聯起始于大腦名為下丘腦的部分，其制造調節垂體的多種激素。這些激素中的一種，生長激素-釋放激素（GHRH），刺激所述的垂體腺產生GH。另一種下丘腦激素，生長激素抑制素，抑制GH的產生和釋放。由垂體分泌到血流中的GH導致肝臟中另一種激素，稱為胰島素樣生長因子1（IGF-1）的產生。IGF-1是實際上導致骨骼和身體其他組織生長的因子。IGF-1反過來發信號給垂體以降低GH的產生。GHRH、生長激素抑制素、GH及IGF-1在身體內的水平通過彼此之間以及通過睡眠、鍛煉、應激、食物攝入和血糖水平嚴密調節。如果垂體持續地不受正常的調整機理的支配地制造GH，IGF-1的水平持續上升，導致骨骼生長和器官增大。過量的GH還導致糖和脂質新陳代謝的改變并可能導致糖尿病。

在超過90%的肢端肥大癥患者中，GH的過度產生是由稱為腺瘤的垂體腺的良性腫瘤導致的。這些腫瘤產生過量的GH，并且當其擴張時，壓迫周圍的腦組織，例如視覺神經。這種擴張導致常常是肢端肥大癥的癥狀的頭痛和視覺障礙。此外，壓迫周圍正常的垂體組織可能改變其他激素的產生，導致女性月經改變和乳房排液以及男性陽萎。

在有些患者中，肢端肥大癥不是由垂體瘤而是由胰腺、肺和腎上腺的腫瘤引起的。這些腫瘤還導致GH的過量，或者因為其自身產生GH，或者更常見地因為其產生GHRH——刺激垂體制造GH的激素。在這些患者中，可以被測到血液中過量的GHRH，并確定肢端肥大癥的原因不是由于垂體缺陷。當這些非垂體腫瘤被手術切除后，GH水平降低并且肢端肥大癥的癥狀改善。

治療方案包括將GH產生降低到正常水平來緩解增長的垂體瘤對周圍腦區域施加的壓力，來保持正常垂體腺的功能，以及來逆轉或改善肢端肥大癥的癥狀。目前，治療的選擇包括腫瘤的手術切除、藥物治療以及垂體的放射治療。

發明內容