[發明專利]一種放射性碘標記生物分子的制備方法及應用

有效

• 申請號: 201310452025.0
• 申請日: 2013-09-27
• 公開（公告）號: CN103524506A
• 公開（公告）日: 2014-01-22
• 發明（設計）人: 王成;尹吉林;周崝;張金赫;王欣璐;李向東;歐陽習
• 申請（專利權）人: 廣州軍區廣州總醫院
• 主分類號: C07D475/04
• 分類號: C07D475/04;C07D249/04;C07K5/09;C07K1/13;C07K7/06;C07H21/02;C07H21/04;C07H1/00;C08G65/48;A61K51/04;A61K51/06;A61K51/08;A61P35/00
• 代理公司: 廣州嘉權專利商標事務所有限公司 44205
• 代理人: 鄭瑩

技術領域

本發明涉及一種分子標記方法，特別涉及一種放射性碘標記生物分子的制備方法及應用。

背景技術

目前，放射性碘標記的方法主要有同位素交換法和化學合成法，后者包括直接標記(如：Iodogen法，氯胺-T法等)和間接標記。同位素交換法是利用一種元素的兩種同位素在兩種不同化學狀態中的互相交換來制備放射性藥物或標記化合物。其條件是在原料分子中具有碘原子而且碘原子處于非中心位置，此種方法簡單，標記率可達95%以上，一般不需要分離純化，但是放射性的比活度不高。直接標記法是把放射性碘直接引入到蛋白質或多肽等分子中去，反應主要發生在酪氨酸、組氨酸或者色氨酸殘基上，得到的標記物的比活度較高，是一種簡便有效的標記方法；但碘標記酪氨酸的結構類似于甲狀腺素，而甲狀腺素在體內易被脫碘酶識別并發生脫碘反應，因此直接標記得到的產物在體內不穩定。間接標記法是用預先標記的放射性中間體與蛋白或多肽分子上存在的游離功能團進行偶聯，蛋白質標記的主要功能團是胺基、巰基和氧化的糖官能團，其他的官能團如苯酚、羧酸酯、咪唑等也可能被利用，然而前提是所標記化合物中含有上述基團，如果沒有則很難用放射性碘進行標記。而且這些方法都不適用于小分子化合物的標記。

自Sharpless提出click?chemistry（點擊化學）以來，其在放射性藥物的合成以及分子探針合成方面展現了廣闊的應用前景并取得了令人矚目的研究成果。¹⁸F和fac-[M(CO)₃]⁺(M=^99mTc?或¹⁸⁸Re)的應用較為廣泛（Marik?J.，Sutcliffe?J.?L.?Tetrahedron?Lett.，2006，47:?6681-6684；Mindt?T.?L.，Struthers?H.，Brans?T.，etc.?J.?Am.?Chem.?Soc.，2006，128:?15096-15097.），然而對于已經臨床廣泛應用的碘的標記幾乎沒有報道。最近有文獻報道了小分子的5-碘-（I¹²⁵）-1,2,3-三唑的合成?(Yan?R.，El-Emir?E.，Rajkumar?V.?Angew.?Chem.?Int.?Ed.,?2011，50，6793-6795；Cheng?W.，Jilin?Y.，Wei?Z.，J.?South.?Med.?Univ.，2013，33，779-784.)，但將其應用于臨床的放射性藥物的合成有待進一步的研究。

發明內容

本發明的目的在于提供一種放射性碘標記生物分子的制備方法及應用。

本發明所采取的技術方案是：

一種放射性碘標記生物分子的制備方法，為下述方法中的任意一種：

方法一、以疊氮基團修飾的生物分子、炔基基團修飾的小分子、放射性碘化合物作為反應原料，加入溶劑中，在催化體系作用下，進行點擊化學反應，合成放射性碘標記生物分子；

方法二、以疊氮基團修飾的小分子、炔基基團修飾的生物分子、放射性碘化合物作為反應原料，加入溶劑中，在催化體系作用下，進行點擊化學反應，合成放射性碘標記生物分子；

方法三、以疊氮基團修飾的生物分子、炔基基團修飾的生物分子、放射性碘化合物作為反應原料，加入溶劑中，在催化體系作用下，進行點擊化學反應，合成具有雙靶點的放射性碘標記生物分子。

優選的，

方法一中，疊氮基團修飾的生物分子選自N₃-葉酸、N₃-肽、N₃-?DNA、N₃-?RNA、N₃-蛋白質、N₃-糖、N₃-氨基酸，炔基基團修飾的小分子選自苯乙炔、炔丙基胺、丙炔酸、炔丙基甘氨酸、HC≡C–PEG；

方法二中，疊氮基團修飾的小分子選自疊氮化鈉、芐基疊氮、疊氮丙氨酸、羥乙基疊氮、胺乙基疊氮、N₃-PEG，炔基基團修飾的生物分子選自HC≡C-葉酸、HC≡C-肽、HC≡C-?DNA、HC≡C-?RNA、HC≡C-蛋白質、HC≡C-糖、HC≡C-氨基酸；