[發明專利]槲皮素烴基化衍生物及其制備方法與應用

有效

• 申請號: 201310451500.2
• 申請日: 2013-09-27
• 公開（公告）號: CN103467426A
• 公開（公告）日: 2013-12-25
• 發明（設計）人: 甄宇紅;廖瀚;孫永;韓旭;黃珊珊;張寶璟;龍亞一;韓文琦
• 申請（專利權）人: 大連醫科大學
• 主分類號: C07D311/30
• 分類號: C07D311/30;A61K31/352;A61P35/00
• 代理公司: 大連東方專利代理有限責任公司 21212
• 代理人: 賈漢生;李馨

技術領域

本發明涉及一種槲皮素烴基化衍生物及其制備方法與在制備抗腫瘤藥物中的應用。

背景技術

槲皮素廣泛存在于植物中，具有抗氧化、保護細胞、抗腫瘤、抗菌、抗病毒、抗糖尿病、抗焦慮的作用。但是，槲皮素口服生物利用度較低，且因溶解性問題難于制成注射劑，因此大大限制了其作為藥物（尤其是抗腫瘤藥物）在臨床方面的應用。目前，槲皮素的水溶性衍生物有較多文獻和專利報道，雖然這類衍生物溶解性有所提高，但生物利用度或吸收利用率卻未見明顯增強。脂溶性烴基化衍生物可能增加其生物膜穿透性而增加吸收利用率，但目前這類化合物還少見報道。

發明內容

本發明的目的是提供一種抗腫瘤活性高且具有高脂溶性的槲皮素烴基化衍生物及其制備方法與應用。

本發明的槲皮素烴基化衍生物具有如下通式（1）：

式中，R₁、R₂、R₃、R₄各自獨立地選自H、(CH₂)₃CH₃、CH₂CH=CHPh、CH₂CH=CH(CH₃)CH₃、CH₂CH=CH(CH₃)CH₂CH₂CH=CH(CH₃)CH₃（香葉基），且R₁、R₂、R₃、R₄不全是H。

上述通式中，R₁、R₂、R₃、R₄中，除是H的項外，優選其余各項相同。

本發明用于制備上述槲皮素烴基化衍生物的方法包括如下步驟：

（1）1質量份槲皮素酰基化衍生物溶于1～50質量份的溶劑中；

（2）加入0.05～20質量份的堿及0.1～30質量份的烴基化試劑，加熱至30～150℃，反應0.5～120小時；

（3）蒸發除去大部分溶劑后，加入堿液水解；

（4）加酸調節pH至1～6.9，過濾收集粗產物沉淀；

（5）采用重結晶或色譜法純化得到的粗產物，得槲皮素烴基化衍生物晶體。

步驟（1）所述的槲皮素?；苌飪炦x3O,3’O,4’O,5O,7O-五乙酰槲皮素、3O,3’O,4’O,5O,7O-五丙酰槲皮素、3O,3’O,4’O,5O,7O-五丁酰槲皮素、3O,3’O,4’O,5O,7O-五異丁酰槲皮素、3O,3’O,4’O,5O,7O-五甲氧羰酰槲皮素、3O,3’O,4’O,5O,7O-五芐氧羰酰槲皮素或3O,3’O,4’O,5O,7O-五苯甲酰槲皮素之一或任意幾種以任意比例組成的混合物。

步驟（1）所述的溶劑優選四氫呋喃、二氧六環、丙酮、丁酮、乙腈、N,N-二甲基甲酰胺、二甲亞砜之一或任意幾種以任意比例組成的混合物。

步驟（2）所述的堿優選氫化鈉、氫化鉀、碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸銫之一或任意幾種以任意比例組成的混合物。

步驟（2）所述的烴基化試劑優選1-溴丁烷、肉桂基氯、異戊烯基氯或香葉基氯。

步驟（3）所述的堿液優選1～5M的氫氧化鈉水溶液。

步驟（4）所述的酸優選鹽酸、甲酸、乙酸。

本發明的制備方法簡便，收率高，產物易于提取分離，能很好地實現工業化生產。

本發明通過在槲皮素的酚羥基上引入特定的烴基，不但提高了其脂溶性，使其更易透過生物膜而發揮作用，提高了生物利用度，而且意外地發現其抗腫瘤活性大大提高。此外，這些槲皮素衍生物因脂溶性好，能方便地制成油劑或乳劑，可廣泛應用于抗腫瘤藥物的制備中，具有廣泛的應用前景。

附圖說明

圖1是MTT法測定槲皮素及槲皮素羥基化衍生物對MCF-7細胞存活率影響的圖。

圖2是Annixin?V-PI雙染色測定槲皮素及槲皮素羥基化衍生物對MCF-7細胞的促凋亡作用的圖。

具體實施方式

下面結合實施例詳細說明本發明，但下面的實施例僅為本發明較佳的實施方式，本發明的保護范圍并不局限于此，任何熟悉本技術領域的技術人員在本發明披露的技術范圍內，根據本發明的技術方案及其發明構思加以等同替換或改變，都應涵蓋在本發明的保護范圍之內。